【临床药理学与药代动力学】

　　泰立沙是小分子4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制剂，抑制表皮生长因子受体(ErbB1)和人表皮因子受体2(ErbB2)。4种乳腺癌细胞株中BT474和 SKBr3对拉帕替尼敏感，半抑制浓度为25 和32 nmol/L,MDA-MB-468和T47D细胞株不敏感，半抑制浓度在微摩尔级别级别，对于膀胱癌的2种细胞株，RT112(ErbB1和ErbB2高度表达)和J82(ErbB1和ErbB2低度表达)，增强顺铂的疗效。在多种动物均能抑制表皮因子驱动的肿瘤生长。拉帕替尼对曲妥单抗耐药的肿瘤细胞株有效。

　　口服吸收不完全，而且个体差异较大，约4 h后达到最大浓度(Cmax)，半衰期24 h,每日给药后6～7 d达到稳态。每天给药1 250 mg,Cmax为2.43 μg/ml(1.57～3.77 μg/ml)，血浆浓度时间曲线下面积(AUC) 为 36.2 μg.h/ml(23.4～56 μg.h/ml)。分开服用较每日1次AUC增加一倍，与食物同服，AUC增加3～4倍。

　　拉帕替尼与白蛋白及α1酸糖蛋白结合率高(>99%)，体外研究[4]证实，拉帕替尼是乳腺癌抗癌蛋白转运及P-糖蛋白的底物。单剂量终末半衰期为14.2 h,多次给药后，有效半衰期延长至24 h,主要由在肝脏中被CYP3A4和 CYP3A5代谢，小部分由CYP2C19和CYP2C8完成。肾脏排泄极微，粪便中回收率约为口服剂量的27%。

　　【临床研究】

　　为考察泰立沙与卡培他宾联合治疗乳腺癌的有效性及安全性的三期临床试验中，入选患者HER2过度表达，为晚期或转移的乳腺癌患者，蒽环类抗生素、紫杉烷类及曲妥单抗无效的患者。患者随机给与拉帕替尼1 250 mg,每日1次，且在第1～14天每天给予2 500 mg/m2，21 d一循环。终末点为肿瘤进展时间，399名患者参加了试验，平均年龄为53岁，14%患者年龄超过65岁，91%为白种人，97%为四期乳腺癌，48%的患者雌激素受体阳性或孕酮阳性，95%为ErbB2 IHC 3阳性IHC 2阳性(荧光素原位杂交法确认)，95%患者经过蒽环类抗生素、紫杉烷类及曲妥单抗治疗。4个月后拉帕替尼与卡培他宾联合治疗组与单用卡培他宾的肿瘤进展时间分别为27.1和18.6周。67名转移实体瘤患者，拉帕替尼治疗8周，发现对曲妥单抗耐药的患者有效，能延长患者肿瘤进展时间。临床试验中，拉帕替尼剂量每日1 800 mg,患者耐受性良好，对各种实体肿瘤有效，包括乳腺癌及头颈部癌症。在于5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙及依立替康合用治疗肿瘤的试验中，25名患者口服拉帕替尼，同时给与静脉注射上述三种药物，与传统化疗相比药物剂量降低40%，19名可评价患者中，4名有部分反应，9名疾病处于稳定状态。在对恶性唾液腺瘤的研究中，泰立沙能延长患者肿瘤稳定期6个月以上，且患者耐受性好。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信！点击拓展阅读：拉帕替尼/泰立沙(LAPATINIB)的临床研究结果如何？

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