研究团队发现，药物排出转运蛋白之一的P-糖蛋白（ABCB1）过表达促进了针对ALK阳性NSCLC的二代ALK抑制剂色瑞替尼向癌细胞外的排出，引起色瑞替尼耐药性。因此，对于耐药性的治疗，使用P-糖蛋白抑制剂和色瑞替尼的联合疗法或不会被P-糖蛋白排出的ALK抑制剂（alectinib或lorlatinib）是有效的。该研究结果发表在2015年12月18日的EBioMedicine杂志上。

　　ALK融合基因在非小细胞肺癌的发生率为3%-5%。对于ALK阳性NSCLC的治疗，现在有多种ALK抑制剂在临床上应用并被评估疗效。一代ALK抑制剂克唑替尼被证实有效，二代alectinib和色瑞替尼对未服用过ALK抑制剂和经克唑替尼治疗的患者均有显著疗效。然而这些ALK抑制剂治疗后1年-数年内大多数病例可出现获得性耐药，是一个很严重的问题。目前，已知的ALK-TKI耐药机制有—在ALK激酶区域发生的多种继发性突变，EGFR或KIT介导的旁路激活，及很多未知机制。

　　P-糖蛋白（P-gp/ABCB1)是细胞膜上存在的ABC转运蛋白家族成员之一，以ATP为动力将以毒素为首的多种化合物排出细胞外。P-糖蛋白在小肠、血脑屏障、肝脏、肾脏高表达，在保护机体（组织）免受异物攻击方面起到重要作用。P-糖蛋白在肿瘤的过表达，使得以多西他赛为首的多种化疗药产生了耐药性。目前为止多数的研究集中在P-糖蛋白过表达作为化疗药物多重耐药机制之一，但近年来尚未明确P-糖蛋白在分子靶向药耐药机制上是否有重要作用。

　　该项研究为了明确色瑞替尼的耐药机制，首先分析了患者源性细胞系是否存在ALK继发性耐药突变情况。结果没有发现癌相关基因的变异、扩增等基因异常，但发现色瑞替尼耐药性由P-糖蛋白过表达造成。

　　研究者们在体外实验中利用色瑞替尼耐药患者源性细胞发现色瑞替尼是P-gp的底物，体外或体内下调P-gp表达可增加患者肿瘤细胞对色瑞替尼的敏感性；P-gp的过表达导致色瑞替尼向细胞外排出亢进继而诱发耐药性。虽然P-gp过表达可诱导色瑞替尼、克唑替尼耐药性，但P-gp不诱导PF-06463922或alectinib耐药性。对于二代ALK抑制剂alectinib和lorlatinib,由于二者不因P-pg过表达而改变药物敏感性（不是P-gp底物），患者源性P-gp过表达细胞对alectinib及PF-06463922治疗有效，低浓度用药即可见增殖抑制效果。

　　为克服耐药性，研究者们尝试P-糖蛋白抑制剂MS209联合色瑞替尼疗法。在细胞系和小鼠异种移植实验中， P-gp抑制剂可增加患者肿瘤细胞对色瑞替尼的敏感性。患者源性P-gp过表达细胞对色瑞替尼联合P-gp抑制剂治疗有效，联用 MS209克服了因P-pg产生的色瑞替尼、克唑替尼耐药性。。

　　为进一步验证P-gp过表达在色瑞替尼和/或克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC中的意义，研究者们通过免疫组化检测了30例未经治疗的ALK阳性NSCLC手术标本的P-gp表达情况，发现无P-gp表达；接着他们检测了11例克唑替尼或色瑞替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者，确认了3例P-糖蛋白有过表达。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：色瑞替尼(CERITINIB)耐药原因是什么？耐药后该怎么办？

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