在我们的研究中，哌柏西利的经验确实突出了在筛选时通过整合的生物标志物分子筛选患者进行临床试验的困难。虽然我们证明了在这种情况下用免疫组化生物标志物筛选患者的可行性，但免疫组化是蛋白质表达的标记，而不是潜在分子改变的直接测量。UC中RB的免疫组化分子验证在研究入组之前就进行了，p16的免疫组化广泛应用于临床，在其他癌症中与CDKN2A丢失可靠相关。

　　我们准确地选择了没有Rb丢失的患者(12名被纳入的患者中0名Rb丢失是由NGS确定的)。然而，在我们的研究中没有出现CDKN2A缺失的患者，超过了我们免疫组化筛查的预期患者数量。先前对其他肿瘤的研究表明，通过免疫组化对潜在的CKDN2A缺失的p16表达具有很高的敏感性，但也有相当一部分没有CDKN2A缺失的病例具有p16免疫阴性，这表明我们完整的生物标志物没有选择CDKN2A缺失。

　　最近的数据证实，CDKN2A丢失的频率低于原始TCGA分析报告的频率，目前估计约为20-30%。我们的研究结果表明，免疫组化导致的p16蛋白表达缺乏并非由于CDKN2A本身的改变，而是由于其他Rb通路成员的改变或CDKN2A的甲基化导致蛋白表达降低，这在其他癌症中已经发现。另外，NGS缺乏CDKN2A丢失可能是由于NGS难以记录单个样本中拷贝数变化所致。

　　这也可以解释为什么根据免疫组化标准，有出乎意料的大量患者符合该研究的条件。先前的研究发现，CDKN1A突变和CDKN2A缺失在膀胱癌中是相互排斥的，这一发现在我们的小数据集中得到了重申。31在我们的患者中，我们没有发现哌柏西利敏感性(CDKN2A失活，CCND1扩增，CDKN2B失活)或对哌柏西利抗性(Rb丢失，CDKN1A失活，CCNE1扩增，或E2F扩增)的改变与哌柏西利的疗效之间的相关性。

　　一个考虑因素是我们的试验人群是否比标准二线UC人群有更强的侵袭性疾病。先前的研究表明，与其他UCs相比，带有CDKN2A改变的UC肿瘤与更糟糕的癌症特异性生存相关。然而，我们在1.9个月的研究中PFS的中位数与该患者群体的其他研究一致，反映了铂基化疗后转移性UC固有的积极性质和治疗的困难。我们的试验包括了稍高百分比的上消化道UC,这可以选择更有侵袭性的疾病，尽管没有包括转移到肝脏的患者。

　　目前的研究有几个局限性。首先，整合的生物标记物被设计来丰富对治疗更有可能反应的患者，但不允许基于Rb通路改变的存在或缺失的差异反应分析。因此，我们无法得出结论，我们的纳入标准是否排除了可能从治疗中获益的患者。临床上用于CDK4/6抑制剂治疗的唯一生物标志物是乳腺癌中的激素受体阳性。由于在我们的研究中缺乏临床活性，UC的分子亚型(即基础型和腔型)是否也可以作为UC的预测生物标志物仍是未知的。另一个限制是，对现有的归档肿瘤组织进行了测序，这些组织未被证实为化疗前标本，不需要对转移性病变进行活检以进行基因组分析，这可能会影响可检测到的改变。

　　总之，哌柏西利(palbociclib)在分子选择性铂难治性转移性UC患者中没有显示出显著的活性。哌柏西利(Palbociclib)在UC中的进一步发展可能包括与PI3K通路抑制剂联合治疗。此外，如果哌柏西利在UC进一步发展，我们不推荐纳入患者基于ihc的分子选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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