奥希替尼(AZD9291)是阿斯利康公司第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂,为T790M耐药的患者提供了非常好的治疗选择。MET扩增也是EGFR-TKI产生耐药的主要原因,占到耐药原因的5%左右。上述病人治疗使用奥希替尼(AZD9291)治疗后,MET也出现了扩增的情况(拷贝数>30份2),从而导致了耐药现象。当病人出现MET扩增后,肿瘤开始迅速生长,这表明MET扩增是一个强效的驱动基因。
例子中病人使用特罗凯出现病情进展时单独使用克唑替尼治疗,虽然通过X光片图像看到病人肿瘤情况得到了改善。但三代EGFR-TKI和MET抑制剂组合使用也许会带来更好的治疗效果,目前,这个假设还需要更多实验作为理论依据。
大部分EGFR突变的非小细胞肺癌患者(non-small cell lung cancer,NSCLC)使用表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKI)可以取得比较好的治疗效果。
但使用一代或二代EGFR-TKI如吉非替尼、厄洛替尼1~2年后通常会出现疾病进展,产生获得性耐药。其中,EGFR T790M突变以及MET扩增是最常见的耐药机制。2015年11月,第三代EGFR TKI奥希替尼(AZD9291)已被FDA批准用于EGFR基因选择性抑制EGFR敏感突变(19外显子缺失、L858R突变)和T790M耐药突变的非小细胞肺腺癌。
报道一例MET扩增导致奥希替尼(AZD9291)出现耐药后使用克唑替尼使NSCLC病情得到缓解的病例。病人是一位73岁IV期肺腺癌的女性患者,她在日常生活中从不吸烟,使用厄洛替尼治疗14个月,联合卡铂/培美曲塞2个周期,卡铂/吉西他滨2个周期,阿法替尼治疗10个月。
当出现T790M耐药导致耐药后进入奥希替尼(AZD9291)实验组,并且得到了9个月的缓解。在使用奥希替尼(AZD9291)病情再次发生进展时检测发现新增MET扩增的情况,同时T790M变异频率从21%降低至3%。
当病情再次进展后,病人未使用化疗药物而选择再次使用了第一代EGFR-TKI厄洛替尼(特罗凯),病情缓解了2个月,随后再次进展,于是使用了克唑替尼,在14天内病情得到了明显改善(降低呼吸急促情况)。
单独使用克唑替尼6周后,病人由于下肢水肿和不良反应只好控制克唑替尼的使用量,当下肢水肿情况稍稍缓解后,重新开始使用奥希替尼(AZD9291)联合克唑替尼治疗1周,但最终还是由于呼吸急促以及疲劳而去世了。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!
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