2019年，CDE承办了诺华达拉非尼（dabrafenib）联合曲美替尼（trametinib）第2个适应症的上市申请，受理号为JXHS1900090/JXHS1900091和JXHS1900092/JXHS1900093.

　　达拉非尼是一款BRAF抑制剂药物，2013年5月获得美国FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤和不能进行手术治疗的黑色素瘤患者，成为继维罗非尼、易普利单抗后第三款获得批准治疗转移性黑色素瘤的药物。

　　曲美替尼是一款KRAS/MEK抑制剂，也在2013年5月获得美国FDA批准单药用于携带BRAFV600E/K突变的晚期黑色素瘤患者。它也是FDA批准的首个激酶别构抑制剂。

　　达拉非尼和曲美替尼靶向作用的对象分别是BRAF和MEK1/2，它们是RAS/RAF/MEK/ERK通路中丝氨酸/苏氨酸激酶家族中两种不同的激酶。而此通路在多种癌症的发生发展过程中发挥重要作用，包括非小细胞肺癌和黑色素瘤。

　　2011年，FDA批准了首个BRAF抑制剂威罗菲尼，标志着黑色素瘤的治疗效果取得了突破性进展。但是，单独使用BRAF或MEK抑制剂的患者中，约50%的患者在治疗后的6-7个月内会产生耐药。进一步研究发现，在BRAF V600E突变的肿瘤细胞中，BRAF V600E与MEK抑制剂联合使用可增加肿瘤细胞凋亡水平。

　　一系列试验显示，与达拉非尼或曲美替尼单独用药相比，达拉非尼联合曲美替尼抗肿瘤活性更强。比如，一项III期COMBI-AD研究（NCT01682083； EudraCT号， 2012-001266-15）的结果显示，使用达拉非尼和曲美替尼的辅助治疗携带BRAF突变的3期黑色素瘤患者，联合靶向术后辅助疗法与使用安慰剂的患者相比，可使患者复发或死亡风险降低53％。中位随访2.8年后，达拉非尼和曲美替尼三年无复发生存率为58％，而安慰剂组为39％（HR 0.47； 95％CI,0.39-0.58 ； P<0.001）。

　　基于以上研究数据，2018年4月，FDA批准达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600突变的III期黑色素瘤患者的术后辅助治疗。

　　除了上述适应症，截止目前，达拉非尼联合曲美替尼已获批多个适应症：2014年1月，首次获FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤患者；一年后，也获欧盟批准治疗有BRAF V600突变的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者；2017年6月，获FDA批准治疗BRAF V600突变呈阳性的晚期或转移性非小细胞肺癌患者；2018年5月，获FDA批准治疗无法手术切除或扩散至身体其他部位（转移性）且有BRAF V600E突变阳性的甲状腺未分化癌（ATC）患者。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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