FDA新批准的AML治疗药物中，依维替尼为其中一种，即IDH1的特异性抑制剂。
IDH1突变和AML发病机制。IDH1为异柠檬酸还原酶，IDH1，IDH2在异柠檬酸的代谢过程中起到非常重要的作用，IDH1主要在胞浆内发挥作用，IDH2主要在线粒体中发挥作用。IDH1，IDH2相应的突变会影响细胞分化的过程。IDH突变型在AML的流行病学。IDH1突变发生率大概在6-10%，IDH2发生率大概在9-13%。结合我们协和医院自己的数据，IDH1突变占6.7%，IDH2突变占11%，在我们患者中IDH1突变主要是132位点，同时，依维替尼靶向的也都是132位点突变。IDH1有较多合并突变，如合并DNMT3A、U2AF1、ASXL1、TET2等。依维替尼诱导AML原始单核细胞分化。Ivosidnib作用机制和维甲酸/砷剂类似，所以大家可以看到，在依维替尼治疗之后，原始细胞数目减少，后期下游细胞增多。同时，我们也看到其副作用，也是我们在维甲酸/砷剂治疗中较常见的分化综合症。
依维替尼治疗AML的关键临床研究。主要有单药治疗复发难治和初治IDH1突变的AML I期研究，以及依维替尼联合阿扎胞苷治疗IDH1突变ND AML III期国际多中心研究。
我们今天重点解读一下依维替尼单药治疗IDH1突变AML的AG120-C-001注册临床研究。该研究为单臂、开放标签I期多中心研究，分为剂量递增，和剂量扩展两个研究阶段。剂量递增期和剂量扩展期均接受依维替尼 500mg,每日口服一次，28天一个治疗周期。剂量递增期采用标准的I期设计，以确定最大耐受剂量和推荐剂量。剂量扩展期入组了不同的治疗人群，包括复发难治126例，不适合做强化治疗的25例初治患者，其他非AML伴有IDH1突变的复发难治患者11例，还有其他不符合组1要求的R/R AML18例患者。主要终点为MTD和最佳推荐剂量的探索。次要终点主要包括药代动力学和药效学特征以及临床活性。治疗相关的不良事件方面。最常见的是QT间期的延长，这也是激酶抑制剂共同的作用。第二，在临床里面需要非常小心的就是IDH1相关的分化综合征，分化综合征大概有10%的发生率。同时，常会伴有白细胞升高，甚至呼吸衰竭，水肿，高烧等等，都是比较常见的临床表现。临床疗效方面，复发难治患者179例，CR和CRh达30.2%，CR达21.8%，ORR可达到39.1%，总体来看，单药治疗疗效不错，平均起效时间大概两个月，达到最佳疗效时间是6个月。所以该药不能够像我们传统的化疗，一个月无效就停药，目前建议6个月治疗疗效的观察期，如果6个月不能获得比较好的疗效再停药。总体生存方面，中位随访15.3月，整体患者中位生存是9.1月，达到CR和CRh的患者，能够达到18.8个月的中位生存。除了CR、CRh外，还有一些患者能够从IDH1抑制剂获益的就是能够摆脱输血依赖，比如58%的患者摆脱血小板输注依赖，50%的患者摆脱红细胞输注依赖。初治和难治复发的患者反应差异性不大，最常见的大于5%的严重的不良反应主要是分化综合征，另外还有粒缺、肺炎等等。初治患者500毫克单药依维替尼治疗后，CR+CRh达42.4%，CR 30.3%， ORR 54.5%所以，对一些老年患者或者不适合强化化疗的伴有IDH1突变患者，单药治疗可以获得比较好的效果。我们可以看到，既往是否使用去甲基化药物，事实上对疗效是有影响的，既往无使用去甲基化药物，CR+CRh超过55%；既往有使用去甲基化药物，比例只到26.7%。所以，我认为如果说既往没有一个明确的MDS病史或同时也没有使用过去甲基化药物，患者从依维替尼获益最多。总体生存方面初治患者中位随访近两年时间，总体生存大概在12.6月，预计的12个月的生存率是51.1%。同样跟难治复发是一样的，除了一部分患者能够获得CR、CRh之外，还有一部分患者能够摆脱输血依赖，最主要的是红细胞的依赖，大概有50%能够摆脱红细胞依赖。总体来说，依维替尼 单药治疗年龄超过75岁，或不适合强化化疗的IDH1突变初治AML的25例患者，56%患者年龄超过75岁，既往将近一半的患者有去甲基化药物的暴露病史，76%患者为继发的AML,通过500mg 每日一次的治疗之后，总体的缓解率能够达到54.5%，CR+CRh达到42%，中位生存期能够超过一年，12.6个月。所以这个依维替尼对于IDH1突变的老年或不适合强化疗的初治AML患者是一个不错的选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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