奥拉帕利是第一个批准上市的PARP抑制剂，和Tesaro的Zejula、Clovis的Rubraca一样现在批准用于BRCA变异卵巢癌的转移和维持疗法。奥拉帕利与辉瑞的Talzenna也被批准用于部分BRCA变异晚期乳腺癌的治疗。去年ESMO年会上Clovis的Rubraca首次显示在前列腺癌三线BRCA变异人群有一定疗效，在25位患者产生44%应答率。但在ATM变异人群Rubraca疗效欠佳，只是说与缩小病灶和降低PSA相关。当然今天AZN也没有给出ATM人群数据，只是说在ATM/BRCA变异人群达到统计显著。如果在ATM人群也达到统计显著则会对Rubraca的领先地位造成严重威胁。

　　PARP1是个DNA损伤检测蛋白，在DNA损伤处及相关蛋白合成多ADP核糖（PAR）、组织其它蛋白进行DNA修复。如果肿瘤细胞存在另一类DNA修复障碍则对PARP抑制剂异常敏感。BRCA是最常见的变异，在多种常见肿瘤有5%以上变异。除了卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌，ASCO年会上AZN公布奥拉帕利 在BRCA变异晚期胰腺癌作为维持疗法也将PFS几乎翻倍、从3.8个月延长到7.4个月。相对罕见的皮肤癌、胆管癌、子宫内膜癌也有5%以上的BRCA变异率，可能对PARP抑制剂敏感。除了生殖细胞变异导致的DNA修复缺陷，化疗、放疗也可能诱发足够DNA损伤与PARP抑制剂产生协同效应。PARP抑制剂上调PD-L1水平，所以与PD-1抗体组合是一个重要研究方向。

　　因为PARP在多种肿瘤治疗中的重要地位，这成为肿瘤新药的一个主要竞争领域。当年Medivation的Talzenna则吸引了几乎所有大药厂的注意力、一时间洛阳纸贵。Tesaro也曾多年有被收购谣言，去年终于被葛兰素以51亿收购、后者主要是为了获得Zejula.尽管奥拉帕利专利期无多，默沙东仍出资16亿参与这个产品的继续开发。Clovis是唯一没有被收购的小PARP厂家，虽然与施贵宝有合作但合作不是很深入，今天这个消息令其被收购机会进一步下降。Clovis虽然项目和适应症选择非常准确，但执行力似乎有待提高。他们在三代EGFR抑制剂rociletinib的开发也曾犯下巨大错误，误导投资者曝光后股票一天跳水70%、最后放弃该产品。

　　和传统广谱化疗药物不同，PARP抑制剂只在少数DNA修复基因异常患者有效。这个精准度的提高增加了治疗窗口，是现在肿瘤药物开发的一个方向。肿瘤虽然表现都是增长失控但实际上在分子水平是多种疾病的组合，广谱活性通常是以严重毒副作用为代价。精准疗法虽然在特定肿瘤的市场份额低于传统化疗药物，但可以在多种有同样分子特征的肿瘤有效、横向增加了适用人群。不仅PARP抑制剂在多种肿瘤的特定人群显示疗效，现在甚至已经有两个泛组织抗癌药上市。但泛组织靶点和可靠的分型生物标记还十分有限，精准医学还有很多工作要做。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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