一项新的Ⅰ期研究显示，不适手术的丛状神经纤维瘤（一种神经纤维瘤1相关性外周神经良性肿瘤）儿童患者口服司美替尼可减小肿瘤体积，毒性作用可耐受。针对神经纤维瘤1（NF1）相关性大型丛状神经纤维瘤，目前尚无有效疗法，但该试验中，超过70%的患者中既往生长速率约为每年20%的肿瘤经过治疗后达到部分缓解，即肿瘤体积减小20%及以上。美国国家癌症研究所、癌症研究中心儿科肿瘤分部的Eva Dombi指出，有人认为肿瘤体积缩小20%没太大意义，但从个人角度而言能够阻止这种渐行破坏性肿瘤的生长进程已经是一个重要进步。美国国家癌症研究所儿科肿瘤分部的Brigitte C. Widemann表示，该研究结果喜人，表明分子靶向治疗对于NF1患者有着巨大的潜在益处。
丛状神经纤维瘤可见于20%~50%的NF1患者，这是一种多系统疾病，特点为皮下病变和骨骼发育不良，可引起各类并发症，包括疼痛、功能障碍、外观缺陷。司美替尼可选择性阻断丝裂原活化蛋白激酶（MEK）1型和2型。MEK 1和MEK 2是RAS-ERK通路的关键环节，该通路激活后可促进癌细胞生长。该分析纳入了24例患者（11例女童和13例男童），中位年龄为10.9岁，罹患NF1和不适手术的丛状神经纤维瘤。神经纤维瘤基线时的中位体积为1205 ml.给药方案为持续给药，患者每隔12小时服用一次司美替尼，28天为一疗程。给药剂量分三个水平：12例患者接受20 mg/m2的剂量，6例患者接受25 mg/m2的剂量，6例患者接受30 mg/m2的剂量。
研究发现，与成人试验类似，皮肤和胃肠道不良反应最为常见。试验中的大部分患者都有无症状表现的肌酸激酶升高。少部分患者出现一定的慢性或累积毒性反应，如口腔黏膜炎等，此外并无明显的眼部毒性反应。1例患者出现左心室功能减退，需减量。药物对身高或体重无影响。部分患者在药物达到最大效应后肿瘤有缓慢恢复生长的迹象，表明MEK对神经纤维瘤的生长抑制作用有剂量依赖性。25 mg/m2剂量水平的不良反应可耐受，经评价被认定为最大耐受剂量，该剂量约为成人建议剂量的60%，研究者建议以此作为Ⅱ期试验的剂量水平。第一个疗程期间对司美替尼的血浆药代动力学进行了评价。18例患者的血浆浓度时间曲线以及药代动力学研究结果的变异性较低。药物吸收迅速，暴露量随着剂量增加而上升，分析结果与成人研究相近。
所有患者的丛状神经纤维瘤体积均减小（中位降幅：-31%）。20个疗程后司美替尼效应达峰值。71%左右的患者达到了预期的部分缓解标准（肿瘤体积减小至少20%，持续至少4周），其中20 mg/m2剂量组中有9例，25 mg/m2剂量组中有5例，30 mg/m2剂量组中有3例。部分缓解可见于56%的疾病进展（肿瘤体积增加至少20%）患者，以及67%肿瘤增长但未达进展标准的患者。另还见于2例疾病稳定（肿瘤体积变化＜20%）的患者以及86%在入组时无既往肿瘤体积数据的患者。部分缓解的中位持续时间为23个疗程，目前尚无患者出现疾病进展，9例入组前已有肿瘤增长的患者在经过26个疗程治疗后疾病无进展。神经纤维瘤小鼠中进行的动物实验结果表明，药物的药代动力学性质与人体试验结果相近。研究者对小鼠进行了间歇性给药，表明较低程度的MEK抑制作用已经足以缩小部分肿瘤的体积，未来可以考虑在人体中进行间歇性给药，平衡疗效和不良反应。
NF-1相关性丛状神经纤维瘤的手术治疗难度高、疗效差，因为肿瘤所处部位的可及性低，并且浸润范围基本没有明确边界。除手术之外，并没有针对此类患者的切实有效的疗法，化疗药物（如沙利度胺和干扰素）的作用都极为局限。预计随着时间的推移，最初为良性的丛状神经纤维瘤中将有6%~13%会变为致命的恶性肿瘤，青少年末期或青年阶段的转变风险最高。因此，这也是第一次看到能够确实减小肿瘤体积并改善患者生活质量、减轻疼痛的药物。之后需要大型研究继续考察该疗法的长期疗效。该研究并未探究此类MEK抑制剂治疗能否阻止肿瘤恶化，因此需要后续的长期研究予以考察。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：司美替尼(SELUMETINIB)治疗神经纤维瘤病的临床研究效果如何？
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