阿培利司是选择性磷脂酰肌醇3-激酶α（PI3Kα）抑制剂，基于SOLAR-1全球Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照的试验结果，2019年FDA批准阿培利司用于内分泌治疗耐药HR+/HER2-存在PIK3CA突变的晚期乳腺癌的治疗。作为全球首款获批用于实体瘤治疗的PI3K抑制剂，有必要对相关不良事件(adverse event, AE)进行监测和管理以保证阿培利司用药的安全性。《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）在线发表SOLAR-1临床研究中阿培利司主要不良反应及相关管理的数据，为阿培利司的临床实际应用提供指导。

　　PIK3CA突变导致PI3K过度活化，会促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，有15%的恶性肿瘤会发生PIK3CA突变，约26%的乳腺癌会发生PIK3CA突变，而在ER+/HER2-的乳腺癌中，PIK3CA基因突变的发生率则高达40%。泛PI3K抑制剂靶向PI3K的多个异构体，疗效有限且毒性较大，因此，特异性PI3K抑制剂是药物开发的理想目标。阿培利司是选择性的PI3K抑制剂，可以特异性靶向PI3Kα亚型，疗效好，副作用较低、耐受性好。SOLAR-1主要研究终点分析显示，在PIK3CA突变患者中，氟维司群联合阿培利司对比氟维司群联合安慰剂，显着延长患者的无进展生存期PFS（11.0月 vs 5.7月，HR=0.65，95%CI:0.50-0.85，P＜0.001）。基于Ⅲ期SOLAR-1临床试验入组人群，研究人员全面分析相关AE出现的时间过程和程度，对高血糖和皮疹等AE进行相关管理。

　　研究结果显示，在接受治疗的患者中，阿培利司最常见的3/4级AE是高血糖（3级发生率：32.7%；4级：3.9%)、皮疹(3级：9.9%)和腹泻(3级：6.7%）。发生≥3级AE的中位时间分别为15天（高空腹血糖)、13天(皮疹)和139天(腹泻），这些≥3级不良反应的中位缓解时间分别为6天（高血糖），11天（皮疹）和18天（腹泻）。有87.1%患者单独应用二甲双胍或与其他降糖药物联合使用控制高血糖；与没有预防性使用抗皮疹药物患者相比，预防性用药可降低任何级别（26.7% vs 64.1%)及3级皮疹的发病率(11.6% vs 22.7%）；遵循AE管理指南进行干预可以降低由3级及以上AE所导致的治疗中断（7.9% vs 18.1%）。此外，研究还发现，高血糖和皮疹发生于阿培利司治疗早期阶段，而腹泻发生时间点较迟。早期识别、预防和干预，包括同时应用相关药物和调整阿培利司的剂量会降低严重毒性的发生率。需要应用合适的AE管理策略进行支持，减少阿培利司较高剂量强度下的治疗中断，从而保证更好的疗效。当前阿培利司组共有86例患者预防性应用抗皮疹药物，其中使用抗组胺药物者60例（69.8%），在接受预防性抗皮疹药物的患者中，73%的患者没有出现任何级别的皮疹，10例(11.6%)发生3/4级皮疹。在没有预先接受抗皮疹药物的患者中，则有高达64%的患者发生皮疹。

　　SOLAR-1的研究者指出，在PIK3CA突变患者中，阿培利司的中位剂量强度为248毫克/天，阿培利司剂量强度≥248毫克/天和<248毫克/天的中位PFS分别为12.5个月和9.6个月，显着高于安慰剂组的PFS 5.8个月。与安慰剂组相比，较低的剂量强度仍然会使患者获益，但是较高的剂量强度会显着增加生存获益，提示需要对可预见的不良反应进行合理、有效、及时的管理以尽可能保证阿培利司的较高治疗剂量。

　　此外，无论基线糖尿病患者血糖状况如何，均得到了主要研究终点PFS的获益，治疗期间可以适当使用辅助药物，如胰岛素增敏剂(二甲双胍)或胰岛素来控制血糖，而目前二甲双胍是唯一被接受用于治疗PI3K抑制剂所致高血糖的口服药物。

　　预防性管理对皮疹的发生和严重程度有积极的作用，与没有接受预防性治疗的患者相比，应用如抗组胺药和皮质类固醇药物的患者，皮疹的发生和严重程度均显着降低。未来需要更多真实世界研究的数据来进一步了解阿培利司相关AE.

　　SOLAR-1的安全性分析表明，高血糖、皮疹和腹泻是与阿培利司治疗最常见的AE.试验中通过对不良反应的早期识别和干预来限制3/4级AE,通过防止剂量减少、治疗延迟或中断，提高疗效。早期识别和管理不良反应，是保证较高的剂量强度阿培利司在内分泌耐药的HR+/HER2-，存在PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者中达到最佳治疗的前提。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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