阿维普替尼于2020年1月获得美国FDA批准,用于治疗携带血小板衍生生长因子受体α(PDGFRA)基因18号外显子突变(包括PDGFRA D842V突变)的不可切除性或转移性GIST成人患者。值得一提的是,阿维普替尼是第一个被批准用于GIST的精准疗法,也是第一个对PDGFRA基因18号外显子突变型GIST具有高活性的药物。
来自200mg QD剂量组的汇总疗效分析中,有44例患者可进行疗效评估,中位随访时间为10.4个月,在该组中,ORR为68%,18%的患者实现CR/CRh.
安全数据与先前报告的结果一致,没有观察到新的信号。阿维普替尼总体耐受性良好,大多数不良事件(AE)报告为1级或2级。在EXPLORER和PHTHFINDER试验中,阿维普替尼显示,与所有剂量相比,在起始剂量200mg QD时,耐受性有所改善。在这2项试验中,8.1%的患者因治疗相关的不良事件(TRAE)而停止使用阿维普替尼.
先前报道的EXPLORER试验结果显示,预先存在的严重血小板减少症(根据Blueprint Medicines的估计,在约10%-15%的晚期SM患者中发生)以及起始剂量300mg QD或更高是颅内出血(ICB)的危险因素。基于这些数据,Blueprint Medicines在EXPLORER和PATHFINDER试验中实施了治疗管理指南,包括先前存在的严重血小板减少症的排除标准、常规血小板监测和紧急严重血小板减少症的剂量中断指南。在76例未没有预先存在严重血小板减少症的EXPLORER和PATHFINDER试验患者中,2例患者(2.6%)发生了ICB事件。2起不良事件均为1级,无症状。这些安全性数据验证了治疗管理指南的临床影响。
阿维普替尼的活性药物成分为avapritinib,可选择性和强效地抑制KIT和PDGFRA突变激酶。该药是一种I型抑制剂,旨在靶向活性激酶构象;所有致癌激酶都通过这种构象进行信号传导。avapritinib已被证实对GIST相关的KIT和PDGFRA突变具有广泛的抑制作用,包括针对与当前批准疗法耐药相关的激活loop突变的强劲活性。
与已批准的多激酶抑制剂相比,avapritinib对KIT和PDGFRA的选择性明显高于其他激酶。此外,avapritinib经独特的设计可选择性结合并抑制D816突变KIT,这是大约95%的系统性肥大细胞增多症(SM)患者中的一种常见疾病驱动因素。临床前研究表明,avapritinib能以亚纳摩尔效力强效抑制KIT D816V,并具有最小的脱靶活性。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:阿维普替尼/阿泊替尼(AYVAKIT)联合用药治疗不同肿瘤患者的疗效性如何?
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