2007年，首次在NSCLC发现ALK与EML4基因融合，其他ALK融合变异体陆续发现。ALK阳性NSCLC约占2%~6%，在年轻、不吸烟肺腺癌中发生率更高。基础和临床研究迅速展开，研发出一系列ALK抑制剂。2011 年FDA批准第一个ALK抑制剂克唑替尼及伴随诊断FISH,FISH也成为ALK检测金标准。

　　克唑替尼的有效率约60%，PFS时间8~11个月，但耐药不可避免，且存在原发耐药问题。因克唑替尼透过血脑屏障能力有限，中枢神经系统（CNS）是最常见的复发部位。回顾PROFILE 1005和1007研究，克唑替尼颅内有效率较全身ORR明显下降（18%对比53%）。克唑替尼耐药机制主要包括ALK耐药突变和旁路激活，最常见的L1196M突变导致酪氨酸激酶结构域改变，但仍依赖ALK通路；旁路激活如HSP90、EGFR或PI3K/AKT/m-TOR等下游信号改变。新一代药物抑制ALK活性更强，FDA先后批准色瑞替尼、艾乐替尼，X-396、lorlatinib和brigatinib正在临床研究。

　　色瑞替尼为高选择、高效、口服二代ALK抑制剂，根据1期研究出色的安全性和有效性数据，2014年4月FDA批准用于治疗克唑替尼耐药或不耐受ALK阳性转移性NSCLC.

　　一项健康人的临床试验（A2101）显示色瑞替尼与低脂食物同服，药物的生物利用度提高58%；色瑞替尼与高脂食物同服，药物的生物利用度提高73%。原因可能是服用含脂肪食物后，肠道胆盐分泌增加，促进了药物吸收。

　　为此，诺华制药开展了ASCEND-8临床试验，分三个组，均为ALK融合阳性NSCLC,色瑞替尼450mg随餐每天一次，600mg随餐每天一次，750mg空腹每天一次。

　　色瑞替尼450mg随餐每天一次时，血药浓度与750mg空腹每天一次时相当，胃肠道副作用明显更小（没有3-4级不良反应），但谷氨酰转肽酶（GGT）和谷丙转氨酶（ALT）升高比例更大一些，这俩个指标与心血管和肝功能有关。色瑞替尼600mg随餐每天一次时，血药浓度比750mg空腹每天一次时高25%，严重不良反应比例更高。随餐对临床疗效的影响研究仍在进行中。

　　虽然色瑞替尼的溶解度与pH值有关，但本临床中，病人长期服用奥美拉唑等质子泵抑制剂对药代动力学没有显著影响。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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