老挝劳拉替尼是一种激酶抑制剂,适用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者,患者曾接受克唑替尼和至少一种其他转移性疾病的 ALK 抑制剂的治疗;或患者曾使用 alectinib 作为第一种 ALK 抑制剂治疗转移性疾病; 或患者曾使用 ceritinib 作为第一种 ALK 抑制剂治疗转移性疾病。
老挝劳拉替尼药物相互作用
1. CYP3A 诱导剂:与强 CYP3A 诱导剂禁忌。避免与中度 CYP3A 诱导剂同时使用。
2. CYP3A 抑制剂:避免同时使用强 CYP3A 抑制剂; 如果不能避免同时使用,则减少 LORBRENA 剂量。
3. CYP3A 底物:避免与 CYP3A 底物同时使用,其中最小浓度变化可能导致严重的治疗失败。
老挝劳拉替尼早在2018年就被FDA获批上市,根据NCCN发布的2021v1版ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的临床实践指南,目前劳拉替尼还只是作为一线治疗失败后的二/三线治疗。但劳拉替尼的相关临床研究一直在进行中。2020年,辉瑞公布了代号为CROWN的一线治疗ALK阳性NSCLC患者的三期临床试验结果,说明劳拉替尼的一线治疗效果要远好于克唑替尼。目前劳拉替尼的中位无进展生存期(PFS)还没达到,但明显要好于克唑替尼的9.3个月。就如当初设计的一样,劳拉替尼的CNS渗透性很好。使用劳拉替尼的患者,一年内没有发生CNS病情恶化的比例高达96%,而相应的克唑替尼只有60%。
劳拉替尼的药物发现过程是相当经典的基于结构的药物设计。研究人员最初想通过改造克唑替尼得到对ALK突变体有效且能入脑的抑制剂,在得到活性相当不错的6a分子后,发现其很难透过血脑屏障。后续,根据6a与ALK的晶体结构发现可以通过构建大环在保留活性的分子构象的同时,改善分子的logD和CNS通透性。
研究人员设计了两种构建大环策略,发现大环酰胺在logD和CNS通透性上都更有优势(其实可合成性也是考虑因素之一)。后续的分子优化就基本是水到渠成了,最后得到了ADME和CNS渗透性都很好的临床前候选药物PF-06463922(即老挝劳拉替尼)。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:靶向药物劳拉替尼(LORLATINIB)临床数据及不良反应