ALK基因重排在非小细胞肺癌中阳性率为3%～5%。近年来，ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的治疗为患者的长生存带来了革命性的变化。目前上市的ALK抑制剂有一代克唑替尼 (Crizotinib）、二代塞瑞替尼（Ceritinib）、阿来替尼 （Alectinib）、恩沙替尼（Ensartinib）、布加替尼（Brigatinib）以及三代洛拉替尼（Lorlatinib）。

　　然而，随着ALK抑制剂的临床应用，目前已鉴定出多种ALK耐药突变，尤其是难治性复合突变，如I1171N+F1174I或I1171N+L1198H对所有获批的ALK抑制剂均显示耐药。2021年2月《Nature Communications》杂志发表了日本学者的临床前研究发现，吉列替尼可克服洛拉替尼的耐药性。

　　研究人员发现，吉列替尼在细胞和动物试验中对ALK抑制剂耐药的单突变和I1171N复合突变都具有抑制作用，尤其在体内试验中，携带I1171N+F1174I复合突变的小鼠皮下移植瘤经吉列替尼治疗后明显缩小。

　　此外，吉列替尼对NTRK阳性癌症(包括恩曲替尼耐药的NTRK1 G667C突变）和ROS1融合阳性癌症均有效。本文将重点介绍吉列替尼对ALK耐药突变和旁路激活的影响。

　　吉列替尼适于插入ALK的ATP结合口袋而不会产生任何空间位阻。ALK激酶结构上通过E1197、M1199和E1210以氢键“锁住”吉列替尼。具有覆盖看门基因L1196M、I1171N复合突变等一系列突变，抑制ALK野生型和ALK耐药突变的功能。

　　吉列替尼对ALK抑制剂耐药的单突变和I1171N复合突变都具有较高的敏感性，尤其对I1171N+F1174I或I1171N+L1198H难治性复合突变具有良好的治疗活性。另外，吉列替尼对ALK和AXL的双重抑制可能延缓获得性耐药的出现，针对EGFR或KRAS等旁路激活途径可以采取联合治疗的策略加以克服，以上研究结果有望为临床提供一种新的治疗选择。

　　鉴于ALK多线治疗后耐药机制的复杂性，依靠一种四代药去解决所有的耐药问题是不现实的。我们欣喜的看到，吉列替尼对I1171N、I1171T、I1171S突变的敏感性和G1202R+L1196M突变活性抑制的不足，可以和TPX-0131在相应位点的抗肿瘤活性形成互补。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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