坦西莫司是以雷帕霉素为原料，经过半合成得到化合物。雷帕霉素是从一种土壤细菌中分离出来的天然产物，由于该药具有免疫抑制作用而被美国FDA批准上市。

　　而mTOR通过活化p70S6K1 和4EBP1蛋白调节细胞的分化，而将其抑制后，细胞分裂将停止在G1与S期。这说明雷帕霉素及其类似物具有抗肿瘤的潜在活性，基于此机理，雷帕霉素之后用于抗肿瘤研究，得到一系列衍生物并测试它们的抗肿瘤活性。

　　雷帕霉素的结构很复杂，在形成的大环中具有31个原子，有15个手性中心，且所有的烯基是全反式结构，考虑到这些因素，研究人员认为难以进行全合成或合成效率太低而不经济。所以在合成雷帕霉素类似物时应用的方法是半合成法。主要包括对羟基、多烯基、哌啶酯基进行修饰，或者应用扩环反应使大环增大。

　　研究人员对雷帕霉素的三烯基进行修饰，利用路易斯酸（SnCl4, BF3–OEt2等作为催化剂）完成氢化反应。但是在这些反应中，反应的位点没有专一性，得到的是多种烯烃与烷烃的混合物。之后将各类化合物分开后，比较各个化合物的活性，最终得出仍是雷帕霉素的活性最好，它们的活性比为雷帕霉素>二烯>烯烃>烷烃。

　　雷帕霉素在人体代谢之后发生开环反应，24位的氧与其连接的羰基发生水解，产生secorapamycins,由于secorapamycin几乎无活性，所以为了减少雷帕霉素在体内的消除，研究人员进行了多种设计，比如将27位的羰基转化成肟或腙、或者还原为羟基，在22位上的H置换为空间位阻更大的基团，与空间结构来减少雷帕霉素的代谢。但形成肟之后，化合物的毒性势必增加，这也不是一个理想的选择。

　　WAY-130779在III临床试验中，招募626位未经过任何治疗的晚期肾细胞癌患者，进行试验的主要目的是对使用WAY-130779与使用IFNα的患者进行比较，在总生存率（OS）、无进展生存率（PFS）、客观缓解率（ORR）与药物安全性等问题上进行研究。结果显示，单独使用25 mg WAY-130779的患者的OS与PFS比单独使用IFNα的患者有显著提高。WAY-130779也就是坦西莫司（Temsirolimus,商品名：Torisel）最终被美国FDA批准上市。

　　坦西莫司与雷帕霉素作用机制类似，都是与FKBP、mTOR结合形成复合物。而人们对于mTOR的兴趣不止局限于抗肿瘤，如今，温饱思长寿，长生不老是人们狂热追求的梦想，作为保守靶点的mTOR,有着使人们长寿的“密码”，而作为其抑制剂的坦西莫司，基于人们对其十分了解，也作为抗衰老药物作为研究重点，也许若干年后，坦西莫司会焕发更强的生命力。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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