在复发性或难治性FLT3突变的急性髓细胞性白血病（AML）患者中，口服有效的选择性FLT3抑制剂吉列替尼治疗比挽救性化疗具有更高的应答率和更长的生存期。主要毒性是骨髓抑制。III期试验的结果由美国宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的Alexander E.Perl教授及其同事于2019年10月31日在《新英格兰医学杂志》上发表。

　　复发或难治性AML患者标准化疗预后不良。大约30％的AML患者中会发生FLT3激活突变，主要是在近膜区域内框内部串联重复（ITD）或酪氨酸激酶域（TKD）的错义点突变。在AML患者中，FLT3 ITD突变的存在对诊断和初始治疗失败时的生存均产生不利影响。几种正在开发中或已批准用于治疗AML的FLT3酪氨酸激酶抑制剂在激酶的选择性，效力和临床活性方面均存在差异。吉列替尼是一种新型的高选择性口服FLT3抑制剂，对FLT3突变亚型（ITD和TKD）均具有活性，而对c-Kit的活性却较弱。吉列替尼也抑制酪氨酸激酶AXL,这与FLT3抑制剂的耐药性有关。

　　在I / II期研究中，单药吉列替尼导致持续抑制FLT3自磷酸化。每天至少80 mg的剂量导致41％复发或难治的FLT3突变AML患者出现复合完全缓解。建议每天120 mg的起始剂量用于进一步研究。在此III期研究中，研究人员以2：1的比例将成年复发或难治性FLT3突变AML患者随机分配为接受吉列替尼或挽救性化疗。两个主要终点是总体生存率和血液学完全或部分恢复完全缓解的患者百分比。次要终点包括无事件生存率和完全缓解的患者百分比。在371名符合条件的患者中，将247名患者随机分配给吉列替尼组，将124名患者分配给挽救性化疗组。吉列替尼组的中位总生存期显着长于化疗组，分别为9.3个月和5.6个月（危险比[HR] 0.64；p <0.001）。吉列替尼组的中位无事件生存期为2.8个月，化疗组为0.7个月（HR 0.79）。吉列替尼组完全缓解或部分或完全血液系统恢复的患者百分比为34.0％，化疗组为15.3％（风险差异，为18.6个百分点）；完全缓解的百分比分别为21.1％和10.5％（风险差异为10.6个百分点）。在根据治疗时间进行调整的分析中，与化学疗法组相比，吉列替尼组的3级或更高级别的不良事件和严重不良事件的发生频率更低。吉列替尼组最常见的3级或更高级别的不良事件是发热性中性粒细胞减少症（45.9％），贫血（40.7％），血小板减少症（22.8％）。27例患者发生了与药物相关的不良事件，导致终止了吉列替尼的使用（11.0％）；最常见的事件是天冬氨酸转氨酶水平升高（1.6％），丙氨酸转氨酶水平升高（1.2％）和肺炎（1.2％）。专家得出的结论是，在复发性或难治性FLT3突变AML患者中，吉列替尼比挽救性化疗可显着延长生存期，且缓解率更高。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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