第三代EGFR TKI 奥希替尼（AZD9291）诞生记

鉴于泰瑞沙在国内高昂的售价（每盒5W1），靶向药物为广大患者朋友开通了AZD9291的仿制药方案，极具性价比。

奥希替尼的“摇篮”

       肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤，在中国肺癌的发病率及死亡率均处于第一位。根据WHO/IARC数据，全球肺癌发病率约23.1/10万，中国约36.1/10万，全球肺癌死亡率约19.7/10万，中国约32.5/10万。肺癌的发病率及死亡率呈现迅猛增长的态势，根据GLOBOCAN 2012预测，至2035年，全球肺癌发病人数将达到332万，死亡人数达到295万，中国发病人数达130万，死亡达124万【1】。可以看出肺癌的死亡人数直逼发病人数，迫切需要寻找新的安全高效的治疗肺癌的药物，控制肺癌对人类健康的巨大威胁。

       世界卫生组织根据肺癌生物学、治疗及预后把肺癌分为两个主要类型：非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中非小细胞肺癌占所有肺癌病例的80%以上。在精准医疗时代的背景下，NSCLC已进入分子分型时代，肺癌是治疗靶点研究最深入，靶向治疗最复杂的恶性肿瘤，正是这些靶向药物的不断进展，为患者带来了生的希望。

       表皮生长因子受体（EGFR）突变是NSCLC患者中最常见的基因突变，主要是外显子19中的缺失（45%的患者中的Exon19del [存在LREA序列保守缺失]）和外显子21中的突变（40%的患者中的L858R）。两种突变导致酪氨酸激酶结构域激活，并且两种突变的存在能预测表皮生长因子络氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗的获益【2】。因此，这些突变也被称作EGFR敏感突变。10%的白人和高达50%的亚洲患者中发现这些EGFR敏感突变。FDA批准EGFR-TKI（厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼）作为一线治疗存在EGFR敏感突变的转移性非鳞状细胞癌患者，大大提高了EGFR敏感突变患者的总生存期。

       临床治疗过程中，出现耐药是很常见却又让肿瘤学者非常棘手的问题，也是肿瘤患者最关心的问题之一。多数存在EGFR敏感突变的患者在约9至13个月酪氨酸激酶抑制剂治疗后对厄洛替尼（或吉非替尼）有耐药性【3】。研究表明，EGFR 20号外显子发生T790M突变与酪氨酸激酶抑制剂治疗获得性耐药性相关，约三分之二的患者的耐药由T790M突变引起，而T790M突变也可发生在先前未接受酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者。

       那么，针对EGFR敏感突变的患者，EGFR-TKI治疗后出现T790突变而耐药的患者，该如何治疗？

奥希替尼的”诞生”

       通常，抗肿瘤药物从开始临床试验，到FDA批准上市平均耗时约10年。而为了满足耐药NSCLC患者的临床用药需求，TAGRISSO™ (osimertinib)，在2015年11月13日获得FDA加速批准，用于治疗EGFR-TKI治疗时或治疗后出现进展的EGFR T790M突变阳性的转移性NSCLC患者。从临床试验到上市许可，奥希替尼仅用两年半的时间，是阿斯利康史上研发速度最快的新药项目。

       在中国，泰瑞沙®（甲磺酸奥希替尼片）被CFDA列入优先审评名单，并进入快速审批通道，2017年3月获得上市批准，用于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。从受理到获得上市申请批准，奥希替尼仅用了7个月的时间，速度之快甚至超出了阿斯利康自身的预期。

       奥希替尼也已在欧盟、日本、加拿大、瑞典、以色列、墨西哥、澳大利亚、韩国等多个国家和地区获得批准上市，适应症与我国批准适应症相同。

       奥希替尼的诞生是肺癌药物治疗史上的里程碑，为晚期NSCLC患者带来希望。

奥希替尼的作用机制

       研究发现，第一代EGFR TKI治疗过程中T790M突变的出现，使酪氨酸激酶端第790位氨基酸从苏氨酸Thr变为甲硫氨酸Met，导致ATP结合区域的侧链空间结构增大，出现位阻现象，阻碍了TKI与EGFR的结合，从而导致耐药【4】。 第三代EGFR TKI奥希替尼针对T790M突变位点的设计，使其可以与EGFR敏感突变和T790M突变位点结合，从而对EGFR及T790M位点突变均有抑制作用【5】。

奥西替尼的关键性临床研究

AURA【6】

       AURA试验（NCT01802632）是一项开放性、剂量爬坡I 期临床试验，是AZD9291的首次人体试验，评估AZD9291在既往接受过EGFR-TKI治疗后疾病进展的晚期肺癌患者中的耐受性、安全性及药代动力学特征，同时初步评估抗肿瘤活性。

       试验共纳入253例患者，31例患者纳入剂量递增阶段，分别接受单次给药20mg-240mg共5个剂量组的剂量爬坡试验，5组均未见剂量限制性毒性反应；222例患者纳入剂量扩展阶段，分别接受5个剂量组（20mg，15例；40mg，52例；80mg，84例；160mg，57例；240mg，14例）连续给药试验，最常见的不良事件为腹泻、皮疹、恶性、食欲下降。结果提示，AZD9291在既往EGFR-TKI治疗后进展的EGFR T790M突变的肺癌患者中有较高活性。

AURA 2【7】

       AURA2试验（NCT02094261）是一项多中心，开放性，单臂II 期临床试验，评估AZD9291在既往接受过EGFR-TKI治疗后疾病进展的EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性（IIIB/IV期）NSCLC患者中的安全性及有效性，无症状，稳定的中枢神经系统（CNS）转移患者也纳入试验。

       患者口服80mgAZD9291，每天一次。试验共筛选472例患者，最终纳入210例患者，199例患者进入有效性评估数据集，中位随访时间为13个月。试验中经过研究者观察到临床获益，则疾病进展后仍可继续使用AZD9291，116例患者在影像学进展后仍存活，其中77例（66%）患者进展后继续服药。数据截止（2015.11.01）时，ORR为70%（95% CI，64-77），其中完全缓解（CR）患者6例（3%），部分缓解（PR）患者134例（67%）。中位PFS为9.9个月（95% CI，8.5-12.3），6个月无疾病进展比例为71%（95% CI，64-77）,9个月为56%（95% CI，49-63）,12个月为44%（95% CI，37-51）。

       最常见的3到4级不良事件为肺栓塞（7例，3%），心电图QT间期延长（5例，2%），中性粒细胞减少（4例，2%），贫血，呼吸困难，低钠血症，丙氨酸转氨酶升高，血小板减少（均出现3例，1%），严重不良事件发生52例（25%），其中11例（5%）研究者判断可能与ADZ9291有关。

       基于以上两个试验，由于奥希替尼用于EGFR T790M突变阳性的NSCLC治疗的疗效非常确切，促成了美国FDA在2015年11月13日以加速批准的方式批准了该药物，且被并写入NCCN NSCLC 2016 V2版指南。

AURA17【8】

       AURA17（NCT02442349），是一项开放、单臂II 期临床研究，在东亚人群中进行，共纳入171例患者，其中中国患者148例，评估AZD9291在既往EGFR-TKI治疗进展且EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效及安全性。

       BICR确认的ORR和DCR分别为60%和88%。中位DOR和PFS还未达到。3度及以上的不良反应（AE）发生率很低，未发现新的AE。这个结果与AURA2的全球II期研究结果相似，证实了在东亚人群中的疗效及耐受性。

AURA 3【9】

       AURA3试验（NCT02151981）是一项国际多中心，开放性，随机设计的III 期临床试验，纳入一线EGFR-TKI治疗后进展，T790M突变阳性的晚期NSCLC患者，包括EGFR-TKI敏感和T790M耐药突变。患者随机以2:1比例分别接受osimertinib（80mg，每日一次），或培美曲塞+卡铂/顺铂的化疗，每三周为一周期，共六周期治疗。试验共纳入419例患者，其中中国患者48例。

       Osimertinib较化疗组显著延长中位PFS，提高ORR，其中CNS转移的144例患者的中位PFS也显著长于化疗组，且osimertinib组3度及以上不良事件发生率明显低于化疗组（23% VS 47%）。

       结果显示，针对EGFR T790M突变阳性的NSCLC患者，奥希替尼显著优于铂类-培美曲塞化疗方案，且脑转移患者获益显著。

ASTRIS【10】

       ASTRIS试验（NCT02474355）是一项国际多中心，开放性，真实世界的临床研究，评估单药用于经EGFR-TKI治疗后的EGFR T790M突变的晚期或转移性NSCLC的安全性及有效性，主要终点为总生存期（OS）。本试验2015年5月开始入组，计划纳入3515例患者，目前正在入组中，计划2019年8月完成。

FLAURA【11】

       FLAURA试验（NCT02296125）是一项多中心，开放性，随机设计的III 期临床试验，比较AZD9291一线与标准EGFR-TKI（厄洛替尼和吉非替尼）治疗EGFR突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC的有效性及安全性，主要终点为PFS。本试验2014年10月开始入组，计划纳入530例患者，目前入组已经完成，试验还在继续进行中。湖北唯一临床试验点为中南医院肿瘤放化疗科。

        本试验拉开了奥希替尼挑战EGFR突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者一线治疗的序幕，精彩未完待续......

参考文献

1.  GLOBOCAN 2012（IARC）- 04.2017

2.  Langer CJ. Epidermal growth factor receptor inhibition in mutation positive non-small-cell lung cancer: is afatinib better or simply newer? J Clin Oncol 2013;31:3303-3306.

3.  Yu HA, Arcila ME, Rekhtman N, et al. Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers. Clin Cancer Res 2013;19:2240-2247.

4.  Camidge DR,et.al Nat Rev Clin Oncol. 2014 Aug;11(8):473-81

5.  Kobayashi S, et al. N Engl J Med 2005;352:786–792;

6.  Jänne PA1, Yang JC, Kim DW, et al. AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015 Apr 30;372(18):1689-99.

7.  Goss G, Tsai CM, Shepherd FA, et al. Osimertinib for pretreated EGFR Thr790Met-positive advanced non-small-cell lung cancer (AURA2): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2016 Dec;17(12):1643-1652.

8.  http://clinicaltrials.gov/show/NCT02442349

9.  Mok TS, Wu Y-L, Ahn M-J, et al. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.

10. http://clinicaltrials.gov/show/NCT02474355

11. http://clinicaltrials.gov/show/NCT02296125