【中文药名】帕唑帕尼片

　　【英文药名】Votrient (Pazopanib Tablets)

　　【原研公司】葛兰素史克GlaxoSmithKline

　　【批准日期】2009年10月19日美国FDA；2009年2月18日欧盟EMEA授权孤儿药物。

　　----------------------------INDICATIONS和USAGE--------------------

　　帕唑帕尼是一种激酶抑制剂适用于为治疗晚期肾细胞癌患者。（以及软组织肉瘤(STS)、上皮性卵巢癌和NSCLC的治疗。）

　　-----------------------剂量和给药方法---------------

　　800 mg口服每天1次不和食物一起服药(至少在进餐前1小时或后2小时)。

　　基线中度肝损伤 – 口服200 mg每天1次。严重肝损伤患者不建议使用。

　　---------------------剂型和规格 -------------

　　200 mg/片。 400 mg/片

　　---------------------禁忌证-----------------------

　　无 (4)

　　-----------------------警告和注意事项----------------

　　1）观察到增加血清转氨酶水平和胆红素。曾发生严重致死性肝毒性。开始治疗前和治疗期间定期测定肝化学 (5.1)

　　2）曾观察到QT间隔延长和尖端扭转型室速(torsades de pointes)。较高危发生QT间隔延长患者慎用。 应考虑监查心电图和电解质(5.2)。

　　3) 曾报道致死性出血事件。尚未在既往6个月内有咯血、脑、或有临床意义胃肠道出血史的患者研究VOTRIENT而不应在这些患者中使用。(5.3)

　　4) 曾观察到动脉血栓形成事件和可能致死。对这些事件风险增加患者中慎用。(5.4)

　　5) 曾发生胃肠道穿孔或瘘管。曾发生致死性穿孔事件。胃肠道穿孔或瘘管风险增加患者中慎用。(5.5)

　　6) 曾观察到高血压。开始用VOTRIENT应充分控制血压。需要时监查和治疗高血压。

　　7) 在进行手术患者中建议中断VOTRIENT治疗。(5.7)

　　8) 可能发生甲状腺机能减退。建议监查甲状腺功能。(5.8)

　　9）蛋白尿：监查尿蛋白。对4级蛋白尿中断药物。(5.9)

　　10) 当妊娠妇女给予VOTRIENT可能危害胎儿。怀孕潜能妇女应忠告对胎儿的潜在危害和服用是避免受孕(5.10, 8.1)

　　------------------------------不良反应----------------------

　　?最常见不良反应(≥20%)是腹泻、高血压、毛发颜色变化(脱色素)、恶心、厌食、和呕吐。(6.1)

　　-------------------------------药物相互作用-----------------------

　　1）    CYP3A4抑制剂：避免使用强抑制剂。VOTRIENT当与强CYP3A4抑制剂使用考虑减低剂量。(7.1)

　　2）    CYP3A4诱导剂：考率另一种同时药物无或小酶诱导潜能或避免VOTRIENT.(7.1)

　　3）CYP底物：不建议VOTRIENT的同时使用治疗窗狭窄被CYP3A4, CYP2D6,或CYP2C8代谢药物。(7.2)

　　完整处方资料

　　11.一般描述：

　　VOTRIENT(帕唑帕尼)是酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。化学名：5-[[4-[(2,3-dimethyl-2H-indazol-6- yl)methylamino]-2-pyrimidinyl]amino]-2-methylbenzenesulfonamide 单盐酸盐；分子式：C21 N7O2S?HCl和分子量473.99.结构式：

　　帕唑帕尼盐酸盐是一种白色至稍微黄色固体。在pH 1非常略微可溶和above pH 4以上实际上不溶于水介质。为口服给药VOTRIENT片。每200 mg片VOTRIENT含216.7 mg帕唑帕尼盐酸盐，等同于200 mg帕唑帕尼游离碱。VOTRIENT的无活性组分是：片核心：硬脂酸镁，微晶纤维素，聚乙烯吡啶酮， 羟基乙酸淀粉钠。 包衣：灰色薄膜衣：羟丙甲纤维素， 氧化铁黑， 聚乙二醇/聚乙二醇400 (PEG 400), 聚山梨醇80, 二氧化钛。

　　1 适应证和用途：

　　帕唑帕尼是一种激酶抑制剂适用于为治疗晚期肾细胞癌患者。（以及软组织肉瘤(STS)、上皮性卵巢癌和NSCLC的治疗。）

　　2 剂量和给药方法：

　　2.1 推荐给药

　　VOTRIENT推荐剂量是800 mg口服每天1次无食物(至少餐前1小时或餐后2小时)[见临床药理学(12.3)]。VOTRIENT的剂量不应超过800 mg.

　　不要压碎片由于潜在增加吸收速率可能影响全身暴露[见临床药理学(12.3).]

　　如丢失一次剂量，如小于12小时不应服用直至下次给药。

　　2.2 剂量修正指导

　　初始剂量鉴定应是400 mg,和另外剂量减低或增加应是200 mg每步根据个体耐受性。VOTRIENT剂量不应超过800 mg.

　　肝损伤：有中度肝损伤患者中VOTRIENT的剂量应减低至200 mg/day.没有严重肝损伤患者的资料；所以，建议这些患者不使用VOTRIENT[见在特殊人群中使用(8.6).]。

　　同时强CYP3A4抑制剂：同时使用强CYP3A4抑制剂(如，酮康唑、利托那韦、克拉霉素)可能增加帕唑帕尼浓度和应避免。如有正当理由同时给予强CYP3A4抑制剂，建议减低VOTRIENT剂量至400 mg.如治疗期间发生不良效应可能需要进一步减低。预测剂量是调整帕唑帕尼AUC至无抑制剂观察到的范围。然而患者接受强CYP3A4抑制剂中剂量调整无临床资料[见药物相互作用 (7.1).]。

　　同时强CYP3A4诱导剂：同时使用强CYP3A4诱导剂(如，利福平[rifampin])可能减低帕唑帕尼浓度和应避免。在不可避免慢性使用强CYP3A4诱导剂患者中不应使用VOTRIENT[见药物相互作用 (7.1).]。

　　3 剂型和规格：

　　200 mg/片～200 mgVOTRIENT — 修饰的胶囊形状，浅棕色，膜包裹一侧有凹形GS JT.每片含216.7 mg帕唑帕尼盐酸盐等同于200 mg of 帕唑帕尼。

　　400 mg/片～400 mgVOTRIENT — 修饰的胶囊形状，灰色，膜包裹一侧有凹形GS JT.每片含433.4 mg帕唑帕尼盐酸盐等同于400 mg of 帕唑帕尼。

　　4. 禁忌证：

　　无

　　5 警告和注意事项

　　5.1 肝效应

　　用VOTRIENT临床试验中，观察到肝毒性，表现为血清转氨酶(ALT,AST)和胆红素增高[见不良反应(6.1)]。肝毒性可能是严重和致死性。转氨酶升高发生在疗程早期(任何级别的所有转氨酶升高的92.5%发生在头18周)。跨越所有用VOTRIENT单药治疗，138/977例(14%)中报道ALT >3 × 正常上限(ULN)和40/977例(4%)接受VOTRIENT患者报道ALT >8 × ULN.ALT >3 × ULN和胆红素 >2 × ULN同时升高，不管在13/977例(1%)患者中检测到碱性磷酸酶水平。4/13例患者对这些升高无其它解释。2/977例(0.2%)患者死于疾病进展和肝衰竭。

　　1）开始用VOTRIENT治疗前监测血清肝试验和至少每4周1次共至少治疗的头4个月或当临床指示。这个时间阶段后然后继续定期监测。

　　2）患者有孤立ALT升高至3 × ULN和8 × ULN间可以继续用VOTRIENT与每周监测肝功能直至ALT回到1级或基线。

　　3）有孤立ALT升高>8 × ULN患者应中断VOTRIENT直至返回至1级或基线。如潜在获益被认为大于对肝毒性风险，再次开始用VOTRIENT治疗，那么在减低剂量不超过400 mg每天1次再次引入VOTRIENT并每周1次测定血清肝检验共8周[见剂量和给药方法(2.2)]。再次引入VOTRIENT后，如再次发生ALT升高 >3 × ULN ，那么应永久停止VOTRIENT.

　　4）如发生ALT升高 >3 × ULN同时有胆红素升高 >2 × ULN,VOTRIENT应被永久停止。患者应被监查直至解决。VOTRIENT是一种UGT1A1抑制剂。有Gilbert氏综合征患者可能发生轻度，间接(非结合)高胆红素血症[见临床药理学(12.5)]。只有患者轻度间接高胆红素血症，也称为Gilbert氏综合征，和ALT >3 × ULN升高应按照对孤立ALT升高建议纲要处理。

　　5.2 QT延长和尖端扭转型室速

　　在VOTRIENT的临床RCC研究中，在11/558例(<2%)患者常规心电图监测鉴定QT延长(≥500 msec)。在单药治疗研究中接受VOTRIENT患者2/977例(<1%)发生尖端扭转型室速。

　　在随机化临床试验中，3/290例患者接受VOTRIENT有基线后值500至549 msec间。145例患者接受安慰剂没有1例基线后QTc值≥500 msec.

　　在有QT间期延长史患者，服用抗心律不齐药或其它可能延长QT间期药物患者，和有相关联预先存在心脏病患者应慎用VOTRIENT.当使用VOTRIENT,应进行基线和定期监查心电图和维持电解质(如，钙，镁，钾)正常范围内。

　　5.3 出血事件

　　在VOTRIENT的临床RCC研究中，曾报道出血事件[所有级别(16%)和3至5级(2%)]。5/586例(0.9%)发生致命性出血[见不良反应(6.1)]。在过去6个月中未曾在咯血， 大脑，或临床有意义胃肠道出血史患者中研究VOTRIENT和在那些患者中不应使用。

　　5.4 动脉血栓事件

　　在VOTRIENT的临床RCC研究中，观察到心肌梗死、心绞痛、缺血性中风、和短暂缺血发作[所有级别(3%)和3至5级(2%)]。曾观察到2/586例(0.3%)致死事件。在随机化研究中，观察到用VOTRIENT与安慰剂比较这些事件更频[见不良反应(6.1)]。

　　对这些事件风险增加患者或有这些事件史患者应慎用VOTRIENT.尚未曾研究VOTRIENT在既往6个月内曾有1事件患者和在那些患者中不应使用。

　　5.5 胃肠道穿孔和瘘管

　　在VOTRIENT的临床RCC研究中，5例患者(0.9%)中曾报道胃肠道穿孔或瘘管。在2/586例(0.3%)中曾发生致死性穿孔事件。监查胃肠道穿孔或瘘管的症状。

　　5.6 高血压

　　开始用VOTRIENT前应被充分控制血压。对高血压患者应监测和必要治疗时用抗高血压治疗。在47%有RCC用VOTRIENT治疗患者观察到高血压(收缩压≥150或舒张压≥100 mm Hg)。疗程早期发生高血压(88%发生在头18周)[见不良反应(6.1).]。在不管抗高血压治疗持续高血压情况中，VOTRIENT的剂量可减低[见剂量和给药方法(2.2)]。如不管抗高血压治疗和减低VOTRIENT剂量高血压严重和持续应停止VOTRIENT.

　　5.7 伤口愈合

　　未进行VOTRIENT对伤口愈合影响的正规研究。因为血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂例如帕唑帕尼 可能损害伤口愈合，在计划的手术前应停用VOTRIENT治疗至少7天。手术应根据临床适当伤口愈合判断后决定恢复VOTRIENT.有伤口裂开的患者应停用VOTRIENT.

　　5.8 甲状腺机能减退

　　在VOTRIENT的临床RCC研究中，在26/586例(4%)报道甲状腺机能减退为不良反应[见不良反应(6.1)]。建议主动监测甲状腺功能试验。

　　5.9 蛋白尿

　　在用VOTRIENT临床RCC研究中，曾报道在44/586例(8%)蛋白尿[3级，5/586例(<1%)和4级，1/586例(<1%)] [见不良反应(6.1)]。建议在治疗期间在基线和定期尿分析。如患者发生4级蛋白尿应停用VOTRIENT.

　　5.10 妊娠

　　当给予妊娠妇女VOTRIENT可能引起胎儿危害。根据其作用机制，预期VOTRIENT导致不良生殖效应。在大鼠和兔临床前研究中，帕唑帕尼是致畸形、胚胎毒性、胎儿毒性、和致流产剂。

　　在妊娠妇女中无VOTRIENT的适当和对照良好研究。如妊娠期间使用此药，或如当服用此药时成为妊娠，应告知患者对胎儿潜在风险。建议有生育潜力妇女当服用VOTRIENT时应避免成为妊娠[见在特殊人群中使用(8.1)]。

　　6 不良反应：

　　6.1 临床试验经验

　　因为临床试验进行在广泛不同条件下，某药临床试验中观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验发生率直接比较而且可能不反应实践中观察到的发生率。

　　用VOTRIENT潜在严重不良反应包括肝毒性、QT延长和尖端扭转型室速、出血事件、动脉血栓栓塞事件、和胃肠道穿孔和瘘管[见警告和注意事项(5.1-5.5)]。

　　在977例患者包括单药治疗研究中586例RCC患者中曾评价VOTRIENT的安全性。治疗的中位时间为7.4个月(范围0.1至27.6)，在586例患者中最常见不良反应(20%)是腹泻、高血压、头发色变化(色素脱失)、恶心、食欲不振和呕吐。

　　下面数据反映290例参加一项随机化、双盲、安慰剂-对照研究[见临床研究(14)]RCC患者VOTRIENT的安全性图形。治疗中位时间接受VOTRIEN患者为7.4个月(范围0至23)而安慰剂组为3.8个月(范围0至22)。42% VOTRIENT患者需要中断给药。36% VOTRIENT患者减低剂量。表1列出接受VOTRIEN患者发生率≥10%的最常见不良反应。

　　观察到用VOTRIENT治疗患者比安慰剂更常见的其它不良反应和发生率<10%(任何级别)为脱发(8%相比<1%)、胸痛(5%相比1%)、味觉障碍(味觉改变)(8%相比<1%)、消化不良(5%相比<1%)、面部水肿(1%相比0%)、掌足紅腫疼痛(手足综合征)(6%相比<1%)、蛋白尿(9%相比0%)、皮疹(8%相比3%)。皮肤失色素(3%相比0%)、和体重减轻(9%相比3%)。

　　表2列出接受VOTRIEN患者发生>10%最常见和接受VOTRIEN患者相比安慰剂更常见(5%)实验室异常。

　　肝毒性：用VOTRIENT为治疗RC对照临床研究C中，ALT >3 × ULN VOTRIENT和安慰剂组分别报道18%和3%。接受VOTRIEN患者中报道4%ALT >10 × ULN和接受安慰剂患者<1%。用VOTRIENT患者5/290例(2%)和2/145例(1%)用安慰剂中发生ALT >3 × ULN和胆红素>2 × ULN同时升高，没有发生显著碱性磷酸酶 >3 × ULN.[见剂量和给药方法(2.2)和警告和注意事项(5.1).]

　　高血压：用VOTRIENT为治疗RC对照临床研究C中，115/290例(40%)接受VOTRIENT患者相比15/145例(10%)安慰剂患者经受高血压。13/290(4%)接受VOTRIENT患者报道3级高血压相比安慰剂患者为1/145例(<1%)。大多数高血压病例是用抗高血压药物或减低剂量可处理的，2/290例(<1%)患者因为高血压。对RCC(N = 586)的总体安全性人群中，1例患者用VOTRIENT有高血压危象。[见警告和注意事项(5.2).]

　　QT延长和尖端扭转型室速：在用VOTRIENT对照临床研究中，3/290例(1%)用VOTRIENT治疗患者中用常规心电图监查鉴定QT延长(500 msec)与之比较安慰剂患者没有。在RCC研究中2/586例(<1%)用VOTRIENT治疗患者报道尖端扭转型室速。[见警告和注意事项(5.3).]

　　动脉血栓栓塞事件：在用VOTRIENT对照临床研究中，动脉血栓栓塞事件例如心肌梗死/缺血的发生率[5/290 (2%)]，脑血管意外[1/290例(<1%)]，和用VOTRIENT治疗患者短暂性脑缺血发作[4/290例(1%)]相比安慰剂组(0/145对各事件)较高。[见警告和注意事项(5.4).]

　　出血事件： 在用VOTRIENT对照临床研究中，37/290例(13%)用VOTRIENT治疗患者和7/145例(5%)安慰剂患者经受至少1次出血事件。用VOTRIENT治疗患者中最常见出血事件为血尿(4%)、鼻衄(2%)、咯血(2%)、和直肠出血(1%)。用VOTRIENT治疗患者9/37例有出血事件经受严重事件包括肺、胃肠道、和生殖泌尿系统出血。用VOTRIENT治疗患者4/290例(1%)死于出血相比安慰剂患者无(0/145)(0%)。[见警告和注意事项(5.5).] 在RCC(N = 586)总安全性人群中用VOTRIENT治疗2/586例(<1%)患者观察到脑/颅内出血。

　　甲状腺机能减退：在用VOTRIENT对照临床研究中，在基线时促甲状腺激素(TSH)正常范围内，而在任何基线后随访时，VOTRIENT组相比安慰剂组有更多患者偏离高于正常范围(分别27%相比5%)。报道19例(7%)用VOTRIENT治疗患者甲状腺机能减退为不良反应，而安慰剂组患者没有(0%)。[见警告和注意事项(5.7).]

　　腹泻：频繁发生腹泻而严重程度主要为轻至中度。应该告知患者如何处理轻度腹泻并且通知他们的医疗保健提供者，如果出现中度至严重腹泻因此可实施适当处理，以尽量减少其影响。

　　蛋白尿：在用VOTRIENT对照临床研究中，在27例(9%)用VOTRIENT治疗患者中曾报道蛋白尿为不良反应。 在2例患者中蛋白尿导致用VOTRIENT治疗的停止。

　　脂肪酶升高：在一项单组临床研究中，观察到48/181例(27%)患者脂肪酶值增高。10例(4%)患者脂肪酶升高 作为一种不良反应报道和6例患者为3级和1例患者为4级。在VOTRIENT的RCC临床研究中，观察到4/586例(<1%)患者临床胰腺炎。

　　7 药物相互作用

　　7.1 抑制或诱导细胞色素P450 3A4酶的药物

　　体外研究提示帕唑帕尼在人肝微粒体中的氧化代谢主要是通过CYP3A4介导，次要贡献来自CYP1A2和 CYP2C8.所以，CYP3A4的抑制剂和诱导剂可能改变帕唑帕尼的代谢。

　　CYP3A4抑制剂：帕唑帕尼与CYP3A4的强抑制剂同时给药(如，酮康唑[ketoconazole], 利托那韦[ritonavir], 克拉霉素[clarithromycin])可能增加帕唑帕尼浓度。当必须与强CYP3A4抑制剂同时给药时应考虑减低VOTRIENT剂量[见剂量和给药方法(2.2)]。应避免葡萄柚汁因它抑制CYP3A4活性和也可能增加帕唑帕尼的血浆浓度。

　　CYP3A4诱导剂：CYP3A4诱导剂例如利福可能减低血浆帕唑帕尼浓度。如不能避免慢性使用强CYP3A4诱导剂不应使用VOTRIENT [见剂量和给药方法(2.2)]。

　　7.2 帕唑帕尼对CYP底物的影响

　　癌症患者中进行的药物-药物相互作用研究的结果提示帕唑帕尼是一种在体内CYP3A4，CYP2C8，和CYP2D6的弱抑制剂，但对CYP1A2，CYP2C9，或CYP2C19无影响[见临床药理学(12.3)]。

　　建议VOTRIENT不与被CYP3A4, CYP2D6，或CYP2C8代谢治疗窗狭窄药物同时使用。同时给药可能导致这些产品代谢的抑制和造成潜在的严重不良事件。[见临床药理学(12.3).]

　　8 在特殊人群中使用

　　8.1 妊娠

　　妊娠类别D[见警告和注意事项(5.10)]。

　　当给予妊娠妇女VOTRIENT可能引起胎儿危害。在妊娠妇女中无VOTRIENT的适当和对照良好研究。

　　在大鼠和兔临床前研究中，帕唑帕尼是致畸形，胚胎毒性，胎儿毒性，和致流产剂。器官形成期间给予帕唑帕尼至妊娠大鼠在剂量水平时 ≥3 mg/kg/day(根据AUC约人临床暴露量的0.1倍)导致致畸形效应包括心血管畸形(食管后的锁骨下动脉，丢失无名动脉，主动脉弓变化)和不完全或缺乏骨化。此外，在大鼠给予帕唑帕尼剂量 ≥3 mg/kg/day中有胎畜体重减轻，和植入前及后胚胎致死。在兔中，在剂量≥30 mg/kg/day (约人临床暴露量的0.007倍)观察到母兔毒性(减低食耗量，增加植入后丢失，和流产)。此外，在剂量 ≥100 mg/kg/day(人临床暴露量的0.02倍)观察到严重母兔体重减轻和崽窝100%丢失，而在剂量≥3 mg/kg/day胎儿体重减轻(未计算AUC)。

　　如妊娠期间使用此药，或如当服用此药时成为妊娠，应告知患者对胎儿潜在风险。应劝告有生育潜力妇女服用VOTRIENT时避免妊娠。

　　8.3 哺乳母亲

　　不知道此药是否排泄在人乳中。因为许多药物被排泄在人乳中和因为哺乳婴儿中来自VOTRIENT潜在严重不良反应，应在考虑药物对母亲重要性下做出决定是否停止哺乳或停用药物。

　　8.4 儿童使用

　　未曾确定VOTRIENT在儿童患者中的安全性和有效性。

　　在大鼠重复给药毒理学研究包括4-周，13-周，和26-周给药，在剂量 ≥3 mg/kg/day(根据AUC约人临床暴露量的0.07倍)观察骨，牙，和甲床毒性。在用大鼠13-和26-周研究，大鼠不能耐受剂量300 mg/kg/day(根据AUC约人临床暴露量的0.8倍)。在这些剂量时观察到体重丢失和患病。在大鼠在≥30 mg/kg/day(根据AUC约人临床暴露量的0.35倍)在26周时观察到骨骺生长板的肥大，指甲异常(包括破碎，长得过快，或缺乏指甲)和生长中切齿牙异常(包括过长， 脆， 破碎和缺牙，和牙本质和牙釉质变性和变薄)，注意到在4至6周后临床上有牙发病和甲床改变。

　　8.5 老年人使用

　　用VOTRIENT为RCC的治疗的临床试验中，196例受试者(33%)是年龄 ≥65 岁，和34例受试者(6%) 为年龄 >75 岁。未观察到这些受试者和较年轻受试者间VOTRIENT的安全性和有效性的总体差别。然而，患者 >60岁对ALT >3 × ULN的风险可能较大。其它报道临床经验未确定老年和较年轻患者间反应的差别，但不能除外某些老年个体敏感性较大。

　　8.6 肝损伤

　　尚未完全确定在有肝损伤患者中帕唑帕尼的安全性和药代动力学。在对VOTRIENT临床研究中，包括有总胆红素 ≤1.5 × ULN和AST和ALT ≤2 × ULN患者[见警告和注意事项(5.1)]。

　　一项中期分析数据来自12例正常肝功能患者和9例中度肝损伤显示在中度肝损伤患者中最大耐受剂量为200 mg/day[见临床药理学(12.3)]。没有严重肝损伤患者的资料[见剂量和给药方法(2.2)]。

　　8.7 肾损伤

　　有肾细胞癌和轻度/中度肾损伤患者(肌酐清除率 ≥30 mL/min)被纳入对VOTRIENT的临床研究。

　　在严重肾损伤患者或正在腹膜透析或血液透析的患者中无临床或药代动力学资料。然而， 肾损伤是很可能不显著影响帕唑帕尼的药代动力学因为在尿中回收<4%的放射性标记口服剂量。在一项用408例有各种癌的受试者群体药代动力学分析，肌酐清除率(30-150 mL/min)不影响帕唑帕尼的清除。所以，预期肾损伤不影响帕唑帕尼暴露，和不需要剂量调整。

　　10 药物过量

　　在临床试验中，曾评价帕唑帕尼给药直至2,000 mg.在给予2,000 mg每天和1,000 mg每天各分别观察到1/3患者观察到剂量限制毒性(3级疲劳)和3级高血压。

　　用VOTRIENT药物过量的治疗应由一般支持措施组成。对VOTRIENT药物过量无特异性抗毒药。预期血液透析不增强VOTRIENT的消除，因为帕唑帕尼不是显著肾排泄而是与血浆蛋白高度结合。

　　12 临床药理学

　　12.1 作用机制

　　帕唑帕尼是血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)-和-、纤维母细胞生长因子受体(FGFR)-1和-3、细胞因子受体(Kit)、白介素-2受体可诱导T细胞激酶(Itk)、白细胞-特异性蛋白酪氨酸激酶(Lck)、和穿膜糖蛋白受体酪氨酸激酶(c-Fms)的一种多-酪氨酸激酶抑制剂。在体外，帕唑帕尼抑制VEGFR-2、Kit和PDGFR-受体的配体诱导的自身磷酸化，在体内，帕唑帕尼抑制在小鼠肺中VEGF-诱导的VEGFR-2磷酸化，一种小鼠模型中血管生成，和一些人类肿瘤在小鼠中移植瘤的生长。

　　12.2 药效学

　　曾观察到血压增高并且是与血浆帕唑帕尼稳态谷浓度有关。

　　帕唑帕尼的QT延长潜能被评估为失控的一部分。在晚期癌症患者的一项开放，剂量递增研究。63例患者接受帕唑帕尼的剂量范围从50至2,000 mg每天。在第1天系列采集ECGs和在第8，15，和22天采集单次给药前ECGs评价帕唑帕尼对QTc间隔的影响。2/63例患者有QTcF(Fridericia法校正QT) >500 msec和3例患者有QTcF从基线增加>60 msec.[见警告和注意事项(5.2).]

　　12.3 药代动力学

　　吸收：帕唑帕尼口服吸收，给药后达峰浓度中位时间2至4小时。每天给药800 mg导致几何均数AUC和Cmax分别为1,037 hr g/mL和58.1 g/mL(等同于132 M)。在帕唑帕尼剂量超过800 mg时AUC或Cmax无一致增加。

　　给予单剂量帕唑帕尼400 mg捣碎片与给予整片比较增加AUC(0-72)46%和Cmax约2倍和缩短tmax约2小时。这些结果表明捣碎片给药后相对于完整片给药帕唑帕尼口服吸收的生物利用度和速率增加。所以，由于增加暴露的这种潜能，VOTRIENT片不应捣碎。

　　当与食物给予时帕唑帕尼的全身暴露增加。帕唑帕尼与一种高脂或低脂餐给药导致AUC和Cmax增加约2-倍。所以，帕唑帕尼应进餐前至少1小时或进餐后2小时给药[见剂量和给药方法(2.1)]。

　　分布：帕唑帕尼在体内与人血浆蛋白的结合大于99%在范围10至100 g/mL无浓度依赖性。体外研究提示帕

　　唑帕尼是P-糖蛋白(Pgp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的一种底物。

　　代谢：体外研究证实帕唑帕尼被CYP3A4代谢与CYP1A2和CYP2C8贡献次要。

　　消除：给予推荐剂量800 mg后帕唑帕尼平均半衰期为30.9小时。主要通过粪消除，肾消除占给药剂量的<4%。

　　肝损伤：中期数据来自在有正常肝功能癌症患者和轻度， 中度和严重肝损伤患者中剂量递增研究评估肝损伤对帕唑帕尼的安全性和药代动力学的影响。对正常肝功能患者和有轻度，中度，和严重肝损伤患者，起始剂量分别为800，400，200，和100 mg每天1次。

　　来自正常肝功能(n = 12)和中度(n = 7)肝损伤患者的药代动力学资料表明中度肝损伤时帕唑帕尼清除率降低50%。中度肝损伤患者中帕唑帕尼最大耐受剂量是200 mg每天1次。没有轻度或严重肝损伤患者的资料。[见在特殊人群中的使用(8.6).]

　　药物相互作用：在健康志愿者中口服帕唑帕尼的同时给予CYP3A4抑制剂曾导致血浆帕唑帕尼浓度增高。单剂量帕唑帕尼眼滴剂的同时给予强CYP3A4抑制剂和Pgp抑制剂，酮康唑(ketoconazole)，导致平均AUC(0-t)和Cmax值分别增加220%和150%。[见剂量和给药方法(2.2)和药物相互作用(7.1).]

　　同时给予1,500 mg拉帕替尼(lapatinib)，一种CYP3A4，Pgp,和BCRP的底物和弱抑制剂，及800 mg帕唑帕尼，与单独800 mg帕唑帕尼给药比较，导致帕唑帕尼的平均AUC(0-24)和Cmax增加约50%至60%。

　　用人肝微粒体体外研究显示帕唑帕尼抑制CYP酶1A2、3A4、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、和2E1的活性。在一个体外人PXR分析显示潜在的诱导人CYP3A4.在癌症患者中的临床药理学研究，用帕唑帕尼 800 mg每天1次，已显示帕唑帕尼对咖啡因(CYP1A2底物探针)、华法令(CYP2C9底物探针)、或奥美拉唑(omeprazole)(CYP2C19底物探针)的药代动力学没有临床意义的影响。帕唑帕尼导致咪达唑仑(midazolam) (CYP3A4底物探针)的平均AUC和Cmax增加约30%，以及口服给予右美沙芬(CYP2D6底物探针)后尿中右美沙芬(dextromethorphan)与右啡烷浓度的比值增加33%至64%。同时给予帕唑帕尼800 mg每天1次和紫杉醇(paclitaxel)80 mg/m2(CYP3A4和CYP2C8底物)1周1次导致紫杉醇AUC和Cmax分别平均增加26%和31%。[见药物相互作用(7.2).]

　　体外研究还显示帕唑帕尼抑制UGT1A1和OATP1B1的IC50s分别为1.2和0.79 M,帕唑帕尼可能增加通过UGT1A1和OATP1B1消除药物的浓度。

　　12.5 药物基因组学

　　帕唑帕尼可能增高血清总胆红素水平[见警告和注意事项5.1).]。体外研究显示帕唑帕尼抑制UGT1A1，为消除葡萄糖醛酸化胆红素。帕唑帕尼治疗期间。236例高加索患者的合并药物基因分析评价UGT1A1的TA重复多态性和其潜在伴有高胆红素血症。这项分析中，(TA)7/(TA)7基因型(UGT1A1*28/*28)(潜在对Gilbert氏综合征遗传敏感性)是伴有高胆红素血症发生率相对于(TA)6/(TA)6 和(TA)6/(TA)7基因型统计上显著增加。

　　13 非临床毒理学

　　13.1 致癌作用，突变发生，生育力损伤

　　未曾进行用帕唑帕尼致癌性研究。然而，在一项小鼠中13-周研究中，在剂量1,000 mg/kg/day时(根据AUC人临床暴露约2.5倍)观察到2只雌性肝中增殖病变包括嗜酸性病灶和另一只雌性腺瘤单例。

　　在微生物突变发生(Ames)分析和体外用人原代淋巴细胞细胞遗传分析中和体内小鼠微核分析中，帕唑帕尼无诱发突变和也无致染色体断裂作用。

　　在人中帕唑帕尼可能损伤生育力。在雌性大鼠中，注意到在剂量30 mg/kg/day(根据AUC约人临床暴露0.4倍)减低生育力包括增加植入前丢失和早期吸收。在300 mg/kg/day(根据AUC约人临床暴露的0.8倍)见到总窝吸收。

　　雌性给予剂量10 mg/kg/day(根据AUC约人临床暴露的0.3倍)注意到植入后丢失，胚胎致死率，和减低胎儿体重。在小鼠中给予100 mg/kg/day共13周注意到减少黄体和囊增加和大鼠给予300 mg/kg/day共26周(根据AUC约人临床暴露分别1.3和0.85倍)注意到卵巢萎缩。在猴中给予500 mg/kg/day直至34周(根据AUC约人临床暴露的0.4倍)也注意到黄体减少。

　　在雄性大鼠中，帕唑帕尼不影响交配或生育力。然而。在剂量3 mg/kg/day时精子生成率和睾丸精子浓度减低，在剂量30 mg/kg/day时，附睾精子浓度和在100 mg/kg/day给药15周后精子死亡率。在剂量30 mg/kg/day时(根据AUC约人临床暴露的0.35倍)给药15和26周后睾丸和附睾重量减低；在雄性大鼠中在此剂量6个月的毒性研究中还观察到附睾中无精子、少精子和cribiform变化的睾丸萎缩和退行性变。

更多详情请访问 帕唑帕尼 https://www.kangbixing.com