关于凡德他尼联合依维莫司治疗ACVR1突变型弥漫性内源性脑桥胶质瘤临床研究的最新进展。

　　通过Benevolent人工智能平台，搜索了856种可能抑制ALK2蛋白（由ACVR1基因编码）的化合物，找到四种针对ACVR1已经被批准的药物（凡德他尼,达沙替尼,克唑替尼和尼达尼布），但由于血脑屏障外排转运体ABCB1(P-gp)、ABCG2（BCRP）的作用，通过血脑屏障有限。人工智能平台建议凡德他尼或达沙替尼与mTOR/FKBP12抑制剂如依维莫司或西罗莫司的组合。由于依维莫司具有较高的亲和力，靶向mTOR/FKBP12已经被批准用于癌症治疗，选择它作为候选mTOR/ABC转运蛋白抑制剂。凡德他尼和达沙替尼在临床试验中与依维莫司联合使用表明这两种组合已经被考虑应用于儿童和成人。

　　四名DIPG患者在立体定向活检和/或外周血中发现ACVR1突变，并接受凡德他尼和mTOR抑制剂依维莫司联合治疗。其中3例注释了临床细节和治疗相关的毒性。另外一例DIPG患者在复发时接受了凡德他尼和依维莫司联合治疗，随后随访失败。

　　在体内评估联合治疗的疗效之前，首先确保联合治疗在非种植肿瘤小鼠中耐受性良好，体重没有在允许的参数范围外下降。使用两个不同的DIPG小鼠模型-人源性异种移植(PDX)模型HSJD-DIPG-007(H3F3A K27M、ACVR1 R206H突变细胞系)和基因工程小鼠模型(GEMM)进行联合治疗研究。结果表明，联合治疗与单独使用任何一种药物相比生存周期更长(log-rank p=0.0034)。同时，数字液滴PCR和免疫组织化学染色表明ACVR1 R206H在联合治疗后表达水平显著下降。

　　在同种异体移植的基因工程小鼠模型中，观察到中位生存期从38天延长到60天，由于对照组出现一只小鼠生存周期较长，在生存分析中未能达到统计学显著性差异(log-rank p=0.200)。

　　凡德他尼和依维莫司联合治疗在儿童ACVR1突变的DIPG的患者中是一种可行的试验性治疗，根据立体定向和/或液体活检方法以便于进一步指导临床实验。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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