非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，约占所有肺癌病例的85%。NSCLC患者中，存在多种基因突变类型，其中KRAS G12C突变较为常见，约占NSCLC患者的13%。携带KRAS G12C突变的NSCLC患者，预后通常较差，传统治疗手段如化疗、放疗及部分靶向治疗药物的疗效有限，患者急需更有效的治疗方案。
阿达格拉西布(Krazati/Adagrasib)是一种口服的、强效的、高选择性的KRAS G12C抑制剂。KRAS基因是一种重要的致癌基因，其编码的KRAS蛋白在细胞信号传导通路中起着关键作用。正常情况下，KRAS蛋白在激活态（结合GTP）和失活态（结合GDP）之间循环，调控细胞的生长、增殖和分化。而在携带KRAS G12C突变的肿瘤细胞中，KRAS蛋白处于持续激活状态，不断向细胞传递增殖信号，导致肿瘤细胞异常增殖和存活。
阿达格拉西布能够特异性地与处于失活态的KRAS G12C蛋白结合，将其锁定在失活状态，阻断下游信号通路的传导，如RAS-MAPK通路，从而抑制肿瘤细胞的生长、增殖，诱导肿瘤细胞凋亡。此外，阿达格拉西布还具有较高的血脑屏障穿透能力，对于可能发生脑转移的NSCLC患者具有潜在的治疗优势。
在关键的KRYSTAL-1临床试验中，该试验纳入了经治的携带KRAS G12C突变的NSCLC患者。结果显示，阿达格拉西布单药治疗的客观缓解率（ORR）达到43%，疾病控制率（DCR）为80%。中位无进展生存期（PFS）为6.5个月，中位总生存期（OS）为12.6个月。在另一项针对携带KRAS G12C突变且伴有脑转移的NSCLC患者的研究中，阿达格拉西布也展现出一定疗效，部分患者的颅内病灶得到有效控制。在联合用药方面，阿达格拉西布与其他靶向药物或免疫治疗药物联合使用的临床试验正在进行中，初步数据显示出良好的协同效应，有望进一步提高治疗效果。这些数据充分表明，阿达格拉西布在治疗携带KRAS G12C突变的NSCLC患者中具有显著的疗效。
阿达格拉西布治疗过程中存在一些不良反应。常见的不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、疲劳、转氨酶升高、咳嗽等。腹泻是较为常见的不良反应之一，约60%的患者会出现不同程度的腹泻，其中3级及以上腹泻的发生率约为10%。通过预防性使用止泻药物以及调整饮食结构，大部分患者的腹泻症状可以得到有效控制。恶心、呕吐的发生率约为40%，使用止吐药物可缓解症状。转氨酶升高也是需要关注的不良反应，约30%的患者会出现转氨酶升高，需定期监测肝功能，必要时调整用药剂量。此外，还可能出现血液学不良反应，如贫血、血小板减少等，但总体发生率相对较低。
阿达格拉西布具有多方面优势。首先，其独特的作用机制针对KRAS G12C突变，为携带该突变的NSCLC患者提供了精准的靶向治疗方案，填补了该领域的治疗空白。其次，临床试验数据证实了其在提高患者缓解率、延长生存期方面的显著效果。再者，阿达格拉西布的口服给药方式方便患者使用，提高了患者的依从性。尽管存在不良反应，但通过合理的预防和管理措施，患者的耐受性较好，能够保证治疗的顺利进行，提高患者的生活质量。
阿达格拉西布为携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者带来了新的治疗希望。随着研究的深入和临床应用的推广，有望进一步优化治疗方案，为更多患者改善生存结局，提升生活质量。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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