几乎所有的TKI都会产生耐药。那么从一些一代、二代、三代药物来看，耐药机制有所不同。关于二代EGFR-TKI药物的耐药机制，相关研究的比较少，大部分的研究认为一代药物和二代药物耐药机制基本差不多，这意味着一代药物和二代药物出现耐药以后，约50%的患者还是T790M突变。
对于T790M突变，三代EGFR-TKI有比较不错的疗效，我们需要找出发生耐药人群，并进行检测，才可以清楚知道患者的耐药机制和耐药情况，才能找到更好的处理方法。TKI耐药的机制分为两大类：原有靶基因发生再次改变和旁路机制。对于旁路来说，目前比较多的可能是联合MET抑制剂，吴一龙教授牵头的MET抑制剂跟EGFR-TKI抑制剂的联合治疗，在MET扩增的患者看到了不错的疗效。
其他旁路抑制剂，其疗效不是特别理想，也没有更好的数据支持。非EGFR依赖的耐药机制就是小细胞的转化，目前主要的方法还是化疗，总体来说大部分的患者预后还是欠佳的。
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