卵巢癌是女性生殖系统肿瘤三大肿瘤之一,死亡率居妇科肿瘤榜首。上皮性卵巢癌是卵巢癌最常见的病理类型(约占80%),最大程度的肿瘤细胞减灭术+术后铂类与紫杉醇联合的一线化疗方案使大部分患者治疗后获得缓解,但75%-80%的晚期患者治疗后出现复发或进展,中位复发时间仅16个月。复发后的化疗方案取决于前次治疗与复发的时间间隔,并被用于预测后续的化疗反应,含铂方案再次使用仍可获得较长的生存时间。随着化疗次数及化疗方案越用越多,无铂间隔时间及复发或进展时间越来越短,最终多药耐药,导致无药可用。
幸运的是PARP抑制剂开启了卵巢癌靶向治疗的大门。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是一种DNA修复酶,在DNA修复通路中起关键作用。DNA损伤断裂时会激活PARP,它作为DNA损伤的一种分子感受器,具有识别、结合到DNA断裂位置的功能,进而激活、催化受体蛋白的聚ADP核糖基化作用,参与DNA的修复过程。
PAPR抑制剂能够抑制DNA单链损伤的修复过程,但这种DNA单链损伤可在DNA复制形成复制叉过程中转变为双链损伤(DSB),而DSB仍可通过同源重组(HR)途径修复完成。如果肿瘤细胞存在同源重组修复缺陷(如BRCA1和BRCA2突变,或者其他蛋白如EMSY和PTEN),使得DSB损伤无法修复,则会导致PARP抑制剂和同源重组修复缺陷对肿瘤细胞合成致死的作用。
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