美国麻省总医院的Satoshi Yoda等使用二代测序检测了20名劳拉替尼（Lorlatinib，PF-6463922）耐药的ALK阳性肺癌患者组织样本。20名患者中，8名为原发耐药，其中只有1名检出ALK突变；12名继发耐药，其中7名检出ALK突变，而且6名为ALK复合突变，占50%。这些ALK复合突变均为顺式突变。MGH062、MGH953、MGH087和MGH086四名患者有劳拉替尼使用前的组织样本，检出的ALK突变仍然存在于劳拉替尼耐药后检出的ALk复合突变中。
除了ALK突变，还检出多种共存基因变异，最常见是TP53突变，占50%。对于没有检出ALK突变的劳拉替尼耐药患者，MAP3K1突变和NRAS G12D突变可能是耐药机制。MGH065患者，劳拉替尼使用前检出的ALKL1196M突变和劳拉替尼耐药后检出的ALK G1269A突变都不是劳拉替尼的耐药突变。体外培养该患者劳拉替尼耐药后组织样本的肿瘤细胞株，克唑替尼、色瑞替尼和劳拉替尼无效，提示存在与ALK突变无关的耐药机制。
对ALK突变肿瘤细胞株耐药试验显示，劳拉替尼（Lorlatinib）会产生多种ALK复合突变，见图3，其中包含ALK L1198F的复合突变，比如C1156Y/L1198F突变对克唑替尼敏感；ALK G1202R/L1196M是耐药性最强的复合突变，克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、布格替尼和劳拉替尼均无效。ALK-TKI序贯使用时，ALK突变一旦产生，一般不会消失，而会逐步富集，最后形成ALK双突变或三突变。
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