CDK4/6抑制剂帕博西尼(palbociclib)联合氟维司群较氟维司群单药能显着延长内分泌耐药后转移性乳腺癌的无进展生存期。临床前研究和新辅助研究NeoPalAna证实CCNE1基因扩增可能预示着对帕博西尼耐药。我们对基线时乳腺癌组织取样并进行大型l基因芯片分析，探究具有预测治疗反应潜能的分子标志物。PALOMA3研究纳入521例内分泌治疗后进展的转移性乳腺癌患者，随机入组接受氟维司群+安慰剂（对照组）或氟维司群+帕博西尼（治疗组）治疗。除单纯骨转移或早期复发外，所有病人均需对复发组织进行活检。
其中共纳入302例患者的组织标本用于基因检测分析（194/347[56%]氟维司群+帕博西尼组，108/174 [62%] 氟维司群+安慰剂) 。分子标志物检测人群与总人群疗效一致。CCNE1低表达组患者的帕博西尼疗效(中位无进展生存期: 帕博西尼+氟维司群 14.1 个月vs 安慰剂+氟维司群 4.8个月, HR 0.32)显着优于CCNE1高表达组（帕博西尼)+氟维司群7.6个月vs 安慰剂+氟维司群4个月, HR 0.85）（p=0.0024）。同时，对CCNE1进行连续变量分析也得出相同的结论。而CDK4、CDK6、cyclin D1和 RB1的表达与帕博西尼临床疗效并不相关，luminal A型和B型乳腺癌患者都能从帕博西尼治疗中获益。探索性研究发现E2F-regulon基因扩增可能同样预示着对帕博西尼耐药。
虽然所有患者都能从帕博西尼治疗中获益，但CCNE1基因扩增仍提示对帕博西尼耐药。研究证实CDK2作为抑制CDK4/6关键旁路激酶，靶向CDK2可逆转细胞对帕博西尼的耐药。
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