达拉菲尼(Dabrafenib)是已经被美国FDA批准应用于临床的BRAF抑制剂,目前用于治疗携带BRAF V600E 或V600K突变的不能手术切除的或转移性的黑色素瘤,此前的临床III期试验发现了用药能够明显改善疾病无进展生存率,同时发现携带BRAFV600E突变可以预测黑色素瘤对Dabrafenib敏感性。Dabrafenib目前正在多种类实体肿瘤中进行临床试验。在一项Dabrafenib的临床I期试验中, 对28例非黑色素瘤的实体肿瘤,Dabrafenib在GIST,乳头状甲状腺癌,非小细胞肺癌,结肠癌中显示了抗癌效果。
达拉菲尼因灭活体内固有BRAF抑制因子而引发的MAPK通路的错误活跃可诱发皮肤鳞癌,角化棘皮瘤等药物副作用。联合用药dabrafenib和MEK抑制剂trametinib治疗携带BRAF V600E或V600K突变的黑色素病患可明显减少皮肤鳞癌副作用的发生率。
BRAF是一种原癌基因,大约8%的人类肿瘤发生BRAF突变,其绝大部分突变形式为BRAF V600E突变,主要发生于黑色素瘤、甲状腺癌、非小细胞肺癌和结肠癌中。该突变导致下游MEK/ERK信号通路持续激活,对肿瘤的生长增殖和侵袭转移至关重要。一项I/II期试验显示,与单独用药相比,达拉非尼联合曲美替尼几乎使反应持续时间加倍,并显著提高PFS。
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