关于EGFR第三代抑制剂的耐药后治疗办法，确实很难走。哪有不耐药的靶向药物，任何病人又不得不面对。当然联合治疗是耐药前最佳的办法。因为这个世道锦上添花的多，雪中送炭的少。提前联合是锦上添花之举，逆转耐药就变成雪中送炭，力挽狂澜之事，但我们不得不面对。
　　

　　奥西替尼耐药后，更多的病人在联合第一、二和第三代中选择2种药物联合治疗，至于有没有用，根据研究肯定是有效的，但有效时间也不长，医学上称之为“beyond PD”（超越进展）。这不能算逆转耐药，最多也只能算榨干最后一滴EGFR抑制剂。至于后路，医院无一例外就是化疗。

　　

　　于是，大家迫切期望第四代EGFR抑制剂出现或上市。根据靶向治疗理论，耐药机制五花八门，至少包括EGFR及其下游通路。只顾EGFR怎么变，而弃其他的耐药机制不顾，治疗还是一句空话。奥西替尼已知的耐药机制是C797S突变，这依旧存在EGFR突变。问题是有多少人奥西替尼耐药后出现C797S突变？也是不多一部分，目前是有第四代EGFR抑制剂临床，如果按照第三代耐药了吃第四代的思维，估计也是空欢喜一场。
　　
　　那奥西替尼获得性耐药后能不能逆转？理论上是肯定的，但现实状况如何还不得而知。医学研究所跟踪的时间太有限，研究认为逆转奥西替尼的有效时间可能无法满足我们病人的要求。比如，某种办法逆转敏感1年，那就是天大的显著疗效，可病人还要第2、3…年。
　　
　　根据临床和研究，奥西替尼耐药的逆转应该因人而异，基因检测是不得不做的事情。应该考虑以下几种情形：1）、EGFR稀罕突变引起耐药，建议奥西替尼联合阿法替尼或达克替尼。2）、T790M阴性耐药，贝伐单抗联合化疗可以促阴性转阳性。3）、EGFR缺失耐药，没有脑转移可以化疗，可能导致EGFR突变重新出现；如果脑转移，只能使用EGF单克隆抗体西妥昔单抗+-化疗。4）、如果EMT/MET耐药，奥西替尼可以联合卡博替尼或ALK抑制剂；5）、如果共存TP53突变，没办法，只能化疗或试试AZD1775;这世道是福无双至，却祸不单行。6）、HER2/3耐药，奥西替尼联合阿法替尼或达克替尼。7）、src相关家族蛋白网络耐药，其中包括几十个靶点达沙替尼是首选；也包括YAP蛋白耐药。8）、AXL耐药，目前只有卡博替尼上市。9）、BIM多态性突变，没有药物。达沙替尼将就试试。10）、VEGFR,FGFR,PDGFR耐药，尼达尼布是首选。11）、MEK/ERK（MAPK）和PI3K/AKT无论是否耐药，都应该使用联合药物治疗，司美替尼/曲美替尼+BKM120/依维莫司。
　　
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