BRCA1 和 BRCA2 均属肿瘤抑制基因，BRCA1/2 编码的蛋白作用于多种细胞生命活动过程，包括 DNA 损伤修复、基因转录调控和细胞周期调节等，携带 BRCA1/2 基因突变的女性不仅乳腺癌发病风险增加，卵巢癌以及其他恶性肿瘤的发病率也会增加。

　　欧美研究数据表明，女性 BRCA1 基因突变携带者 70 岁前发生乳腺癌累积风险为 57.0%-60.0%，70 岁前发生卵巢癌累积风险为 40.0%-59.0%；女性 BCRA2 基因突变携带者风险分别为 49.0%-55.0%和 16.5%-18.0%。

　　相较于一般人群，BRCA1 和 BRCA2 基因突变携带者乳腺癌发病风险提高了 10-20 倍。

　　中国人群数据显示，BRCA1 基因突变携带者乳腺癌发生风险在 79 岁前为 37.9%，BRCA2 基因突变携带者为 36.5%。

　　PARP 是 DNA 单链断裂进行有效修复必需的物质。当 PARP 抑制剂与 DNA 相关的 PARP 活性位点结合，抑制其酶活性，同时将其捕获在 DNA 上，从而阻滞修复。当复制叉遇到 PARP DNA 复合物时，这也引起 DNA 双链断裂的形成。

　　在 BRCA1/2 基因突变导致的同源重组修复功能缺陷肿瘤中，DNA 双链断裂无法得到准确或有效的修复，替代性和易错配通路被激活，如典型的非同源性末端连接通路，引起基因组不稳定性增加，从而引起肿瘤细胞死亡 。

　　针对上述机制产生的抗肿瘤新药奥拉帕利和帕博西尼就应运而生了。

　　研究纳入 302 例 gBRCAmut 转移性激素受体阳性或 TNBC 患者，入组患者前期最多接受两线化疗，激素受体阳性乳腺癌患者至少接受 1 个疗程内分泌治疗并在内分泌治疗期间进展。研究结果显示，奥拉帕利组与标准化疗组相比降低了 gBRCAmut 乳腺癌 42%的疾病进展风险，无进展生存期延长约 2.8 个月。

　　奥拉帕利组客观缓解率达 59.9%，显著高于化疗组（59.9% vs 28.8%）。同时与对照组相比健康相关生活质量更好。美国食品药品管理局批准了用于治疗携带 BRCA 基因突变的 HER-2 阴性的转移性乳腺癌的治疗。

　　在发现CDK4/6这一关键分子后，开发出选择性抑制 CDK4/6的药物，恢复细胞周期控制， 同时阻断肿瘤细胞增殖，帕博西尼就这么诞生了。帕博西尼能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6），恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。细胞周期失控是癌症的一个标志性特征，CDK4/6在许多癌症中均过度活跃，导致细胞增殖失控。CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，能够触发细胞周期从生长期（G1期）向DNA复制期（S1期）转变。

　　在雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌中，CDK4/6的过度活跃非常频繁，而CDK4/6是ER信号的关键下游靶标。临床前数据表明，CDK4/6和ER信号双重抑制具有协同作用，并能够抑制G1期ER+乳腺癌细胞的生长。

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