多数CLL患者年龄大于70岁且常伴发多种临床合并症，对于这种病人的治疗需要使用副作用或毒性更低的方案。CLL11研究确立了以苯丁酸氮芥（chlorambucil）和CD20 单抗阿托珠单抗（obinutuzumab）为基础的标准治疗方案。BCL2作为一个抗凋亡分子，异常高表达于包括CLL在内的多种B细胞肿瘤。口服型BCL2抑制剂Venetoclax能够通过抑制Bcl2而干扰抗凋亡信号通路，诱导CLL细胞发生凋亡。

　　研究目的：Bcl2抑制剂venetoclax在慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗中已经表现出良好的效果。但venetoclax与其他药物联合对于伴合并症CLL患者的疗效仍然不清楚。本项多中心、开放性、3期临床研究旨在评估Venetoclax联合obinutuzumab方案治疗伴合并症的CLL患者的疗效并评估其是否优于目前的标准方案即chlorambucil联合obinutuzumab方案。
　　
　　研究设计：该项由德国慢淋协作组所发起的临床研究在21个国家，共196家单位共招募了432名有治疗指征的初治CD20（+）CLL患者，纳入的患者须有合并情况，包括疾病累积评分（Cumulative Illness Rating Scale）>6或肌酸肌酐清除率<70ml。432名患者按照1:1随机分为两组，每组各216名，分别接受venetoclax-obinutuzumab和chlorambucil-obinutuzumab方案治疗详细方案如下：两组的治疗方案均为每周期28天共12周期的治疗组成。Obinutuzumab静脉注射6个周期，以第1天起始剂量100mg，第二天900mg（或第1天1000mg），第8天1000mg，第15天1000mg为第1周期; 第2周期第1天1000mg, 以此持续6个周期。Chlorambucil，在每周期的第1天和第15天口服 Chlorambucil 0.5mg/kg体重，持续12周期。Venetoclax，从第1周期第22天开始，进行为期5周的剂量爬坡（即20mg/天一周，50mg/天一周，100mg/天一周，200mg/天一周直至400mg/天一周）, 之后400mg/日持续到12周期完成。通过检测绝对淋巴细胞计数和淋巴结大小来指导肿瘤溶解综合征的预防。
　　
　　研究结果：结果表明，相较于chlorambucil-obinutuzumab方案，venetoclax-obinutuzumab方案改善了患者的2年无疾病进展生存（PFS），且在TP53缺失、突变和未突变IGHV等群体中具有更明显的获益。同时，在接受3个月治疗干预后，venetoclax-obinutuzumab组较chlorambucil-obinutuzumab组达到微小残留病灶（MRD）检查阴性的比例更高，分别是外周血：75.5% vs. 35.2%, P<0.001；骨髓：56.9% vs. 17.1%, P<0.001。在治疗反应率方面，venetoclax-obinutuzumab组也明显优于chlorambucil-obinutuzumab组。而在总生存率方面，考虑到较短（28月）的随访期和有限的病例数，两组治疗方案并没有明显差异安全性报告：至少发生1次任何等级不良事件的比例在venetoclax-obinutuzumab治疗组和chlorambucil-obinutuzumab治疗组分别为94.3%和99.5%。因不良反应而停止治疗的发生比例分别为16.0%和15.4%。最常见的3-4及不良反应为粒细胞缺乏。3-4级的发热性粒缺和3-4级的感染在venetoclax-obinutuzumab治疗组分别为5.2%和17.5%，在chlorambucil-obinutuzumab治疗组分别为3.7%和15.0%。使用G-CSF治疗的比例分别为43.5%和45.8%。致命性不良事件：在治疗过程中，venetoclax-obinutuzumab组发生了5例，其中2例发生在单独使用obinutuzumab的患者，chlorambucil-obinutuzumab组发生了4例。治疗结束后，两组致命性不良事件发生例数分别为11例和4例。第2肿瘤发生率在venetoclax-obinutuzumab组为13.7%，chlorambucil-obinutuzumab组为10.3%。发生Richter转化的例数分别为2例和1例。
　　
　　研究总结：在未经治疗的且存在合并症的CLL患者中，使用固定周期的靶向联合venetoclax-obinutuzumab方案相比目前的标准方案（chlorambucil-obinutuzumab方案）能获得更长的PFS。仍需要更长的随访时间来评估该方案的疗效是否能持续。
　　
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