维纳妥拉是一种可诱发CLL细胞凋亡的口服BCL-2抑制剂,并且已被FDA批准用于治疗伴17p缺失的复发/难治性CLL。相关研究已表明,该药联合利妥昔单抗治疗复发/难治性CLL的疗效可观。另外,《New England Journal of Medicine》杂志发表的一项1期试验结果显示,单一使用该药治疗复发/难治性CLL的总缓解率达79%。该2期试验纳入107名伴17p缺失的CLL患者,并给予venetoclax治疗。根据ICR和iwCLL 2008标准对缓解情况进行评估。试验数据显示,患者的总缓解率达79.4%,并且其中的7.5%达到了完全缓解。首次缓解的中位时间为0.8个月,完全缓解的中位时间为8.2个月。12个月的无进展生存率和总生存率分别为72.0%和86.7%。虽然venetoclax能促使患者更快地产生深部缓解,但肿瘤细胞的快速溶解易诱发肿瘤溶解综合征。
该项2期试验数据显示,20mg(5%的靶剂量)的起始剂量便可引起肿瘤细胞的溶解。这就表明了该药惊人的疗效。在该2期试验中,虽然极高危患者的毒性反应发生率较高,但均可耐受。中性粒细胞减少症和感染的发生率低于预期值。几乎所有患者(96%)都发生了不良反应,但是只有5名患者发生了肿瘤溶解综合征,并且经中断治疗后得到了控制。Ibrutinib是Brutton的酪氨酸激酶抑制剂,维纳妥拉是B细胞淋巴瘤2蛋白抑制剂,这2个药物均已被批准用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者,临床前研究表明二者组合有潜在的协同作用。
研究人员进行了一项关于ibrutinib和venetoclax联合治疗的II期研究,先前未治疗的高风险和老年CLL患者参与,患者至少具有以下特征之一:染色体17p缺失,突变TP53,染色体11q缺失,未突变的IGHV或65岁疑似年龄。患者接受ibrutinib单一疗法(每天420毫克,每天一次)3个周期,然后加入venetoclax(每周一次剂量递增至400毫克,每日一次)。联合治疗进行24个周期。 根据2008年慢性淋巴细胞白血病国际研讨会标准进行反应评估,通过骨髓中的多色流式细胞术评估最小残留疾病。
80名患者,中位年龄65岁,30%的患者年龄在70岁以上。92%的患者存在未突变的IGHV、TP 53畸变或染色体11q缺失。联合治疗后,随着时间的推移,完全缓解和有无法发现的微小疾病残留缓解患者的比例都在增加。经12个周期的联合治疗,88%的患者有完全缓解或完全缓解,61%的患者有无法检测到的微小疾病残留的缓解。3例患者发生肿瘤溶解综合征。研究认为,联合使用维纳妥拉和ibrutinib是治疗高风险和老年CLL患者的有效方案。
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