当前，随着肝癌靶向治疗及新兴免疫治疗的出现，肝癌系统治疗开启了全新纪元，中晚期肝癌患者的生存得到了大大的延长，肝癌全程管理的排兵布阵也逐渐成为值得深入探讨的临床议题。

　　

　　病例分享:1、病史介绍，患者男，63岁。2017年10月23日，被诊断为原发性肝癌（T4N0M0，IIIb期 ，AJCC 8版；IIIa期，CSCO 分期2018）。本次因出现疾病进展再次入院进行治疗。现病史：确诊肝癌2年，一线至疾病进展时间（TTP）1年8个月。既往史：乙型病毒性肝炎病史，高血压10余年。2、入院检查血常规检查：白细胞3.74×10?/L、红细胞4.84×10?/L、血红蛋白105g/L、红小板计数139×10?/L、中性粒细胞绝对值2.33×10?/L、淋巴细胞绝对值0.86×10?/L。血生化检查：甲胎蛋白（AFP）124.70 ng/ml、白蛋白43 g/l、总蛋白72 g/L，谷草转氨酶: 85 U/L，谷丙转氨酶93 U/L，总胆红素12 umol/L，直接胆红素4 umol/L，肌酐80 umol/L，凝血酶原时间11.2 s，HBV-DNA 3.68E2 IU/ml。HBsAg（+）、抗-HBs（-）、HbeAg（-）、抗-HBe（+）、HBcAb（+）、抗-HCV（-）。影像学检查：腹部CT及MRI提示肝内多发占位病变，初步判定为肝脏恶性肿瘤，伴门脉主干及左右支内瘤栓形成。同时合并肝硬化、肝脏小囊肿，胆汁淤积及右肾小囊肿。3、治疗过程，2017年10月开始，持续应用肝癌靶向治疗药物索拉非尼(Sorafenib)400 mg bid po进行治疗。治疗期间，患者疾病控制情况较好，存在3度手足综合征。2019年2月5日行肝脏MR及CT提示，患者肝内病灶缓慢进展，腹膜后淋巴结肿大考虑转移。虽然患者索拉非尼(Sorafenib)有耐药表现，但既往药物应用长期有效，疾病缓慢进展，考虑患者可能继续临床获益。因此，继续索拉非尼原方案口服治疗。2019年5月18日再次复查全腹增强CT提示，患者肝脏多发占位性病变，且肝脏病灶进一步增大，门脉受累；腹膜后淋巴结肿大增多，评价为病情进展（PD）。至此，确认患者索拉非尼(Sorafenib)耐药，建议患者进行二线瑞戈非尼160 mg qd po进行治疗。瑞戈非尼治疗期间，患者出现1度皮疹伴刺痛。2019年8月5日再次复查腹部增强CT，扫描肝右叶见2.7 cm圆形低密度结节，不均匀强化。肝左叶胆管癌、肝内转移灶，胆道出血可疑。肠系膜弥漫性密度增高，肝门部、肠系膜、腹膜后淋巴结增大。
　　
　　2019年8月6日胆胰管MR水成像提示，肝内胆管梗阻，肝门部及胆总管占位病变所致可能大，肝内多发占位病变。相较于2019年5月18日检查结果，患者腹膜后淋巴结明显缩小（非可测量病灶）；肝脏病灶可评估为疾病稳定（SD），总体疗效SD。AFP值略有下降。基于2018年ASCO的相关报道（Abstract 4076），以及多项临床研究提示的抗VEGF联合PD-1单抗可显着提高ORR、PFS等情况，选择在已应用的瑞戈非尼160 mg qd po基础上联合信迪利单抗200 mg D1。治疗期间，患者出现I度皮疹，伴刺痛。2019年10月16日再次复查肝脏MR及CT，相较于2019年8月5日肝脏部分病灶稳定，肝右叶腔静脉旁病灶明显缩小，腹膜后肿大淋巴结与前片无明显变化，总体评效SD（部分病灶缩小）。AFP在瑞戈非尼联合PD-1单抗治疗下进一步下降至8.43 ng/ml。截至当时，患者耐受良好，体能恢复较好，ECOG评分0分，肝功能Child-Puph分级A级5分。4、临床思辨，该病例值得关注的点主要有：应用索拉非尼有效时间达1年8个月；二线序贯瑞戈非尼治疗有效且毒副作用小；瑞戈非尼联合信迪利单抗治疗有很大潜力，值得探索。患者索拉非尼(Sorafenib)获益后，序贯瑞戈非尼带来的获益值得肯定。
　　
　　本例患者2017年10月被诊断为原发性肝癌，伴门静脉主干癌栓，肝功能评估Child-Pugh A级。患者存在TACE治疗禁忌，此时不可切除肝癌的一线治疗应首选索拉非尼。基于SHARP研究和Oriental研究，索拉非尼对比安慰剂可显着延长中晚期肝细胞癌患者的mOS，两个研究中索拉非尼的mTTP分别为5.5个月及2.8个月，但本例患者的TTP达到20个月之久，这再次说明了索拉非尼可在部分患者获得很好的疗效。
　　
　　随后RESORCE研究表明，索拉非尼进展后二线选择瑞戈非尼ORR达到11%，DCR高达65%，对比安慰剂可显着延长mOS（10.6个月对7.8个月），死亡风险降低37%；从一线接受索拉非尼治疗开始，瑞戈非尼组总体mOS高达26个月。本例患者二线续贯瑞戈非尼获得SD，而高血压、手足综合征及疲劳等毒副反应并不明显，提示患者可以耐受标准剂量的治疗，从临床研究结果看，患者可能还会有较长时间的生存获益。
　　
　　总之，该病例是一例局部中晚期原发性肝癌患者，一线经索拉非尼(Sorafenib)治疗后获得20个月TTP，病情进展后二线续贯瑞戈非尼及瑞戈非尼+PD-1单抗再次获得SD（部分病灶缩小），总体OS达24个月，且疾病仍在控制中，整体上是一例系统治疗非常成功的病例。
　　
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