2020年03月11日，FDA加速批准纳武利尤单抗联合伊匹单抗肝细胞癌二线新适应症，双肿瘤免疫疗法可使肝细胞癌患者CR 8%, PR24%，至此，纳武利尤单抗联合伊匹单抗覆盖4种癌症，分别是黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌和肝细胞癌，非小细胞肺癌一线适应症仍在上市审评阶段。

　　

　　2020年03月06日，CTLA-4单抗tremelimumab在晚期尿路上皮癌一线疗法中一项关键临床试验DANUBE (NCT02516241) 中未达到临床试验终点，其中度伐利尤单抗 联合 tremelimumab vs. 标准疗法未显着改善患者总体生存期 (不考虑PD-L1水平)。目前，度伐利尤单抗联合 tremelimumab在黑色素瘤一线、非小细胞肺癌一线、头颈部鳞状细胞癌二线、尿路上皮癌一线4个适应症的关键临床试验均先后失败。截至目前，全球仅有百时美施贵宝CTLA4单克隆抗体伊匹单抗 (ipilimumab) 获批上市，适应症覆盖黑色素瘤 (晚期、术后辅助)，肾细胞癌 (一线)，(MSI-H/dMMR)结直肠癌，肝细胞癌二线。除非小细胞肺癌外，CTLA4单克隆抗体在其他适应症上的关键临床试验再无突破。
　　
　　毫无疑问，纳武利尤单抗联合伊匹单抗是目前成功的双免疫检查点抗体方案，值得注意的是：1. 伊匹单抗是目前唯一一个获批上市的CTLA4单抗；2. 阿斯利康tremelimumab则在多个关键临床试验中失败。CTLA-4表达于Treg细胞，可与CD28竞争结合B7，抑制T细胞激活和扩增。双双阻断CTLA-4 和 PD-(L)1通路，解除免疫抑制，因此，CTLA-4 单抗和 PD-(L)1单抗联用具有协同作用(文献doi:10.1016/j.immuni.2019.11.003)。无论单克隆抗体联用或靶向两个靶点双特异性抗体，双肿瘤免疫疗法的联用备受关注，这其中，纳武利尤单抗+伊匹单抗，度伐利尤单抗 联合 tremelimumab是最受关注的两个治疗方案。二．强ADCC 强Treg细胞清除可能是伊匹单抗成功的关键
　　
　　CTLA4单克隆抗体，Treg细胞清除能力强弱是否是伊匹单抗和Tremelimumab的差异关键？从分子基础看：伊匹单抗和Tremelimumab具有不同isotope，前者为IgG1kappa，后者为IgG2kappa。
　　
　　从目前披露的临床数据和分子理论研究看，虽然伊匹单抗和Tremelimumab在临床试验上优劣原因复杂，但是目前研究理论基础提示我们：新一代CTLA4单克隆抗体早期分子设计应该关注在：1. 立足于Treg细胞清除，而非单单CTLA4-B7的block，提高分子ADCC；2. 降低分子毒性，提高安全性。伊匹单抗目前仍是全球唯一一个获批上市的CTLA4单克隆抗体。
　　
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