以布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)为靶点是治疗B细胞恶性肿瘤的有效方法。伊布替尼，第一代BTK抑制剂，属于酪氨酸激酶TEC家族中的一员，共价结合在BTK三磷酸腺苷结合位点的半胱氨酸481号残基上。伊布替尼还可与其他同源活性位点上含有半胱氨酸残基的激酶结合，如TEC家族中的ITK2和ErbB家族中的EGFR和HER2。这些意想不到的伊布替尼结合位点，以及结合后对其他信号通路如PI3K/AKT的间接影响，被认为是伊布替尼的毒性机制，将导致心血管不良事件的发生，特别是心房纤颤和高血压。在伊布替尼的4个随机试验的汇总分析中，房颤发生率为3.3例/年?每100人。据报道，使用伊布替尼治疗的患者中，患有高血压的比例高达30%(见表)。最近，在一项比较伊布替尼、伊布替尼加利妥昔单抗、化学免疫疗法的三臂随机试验中，发现伊布替尼组的患者3至4级高血压发生率更高。迄今为止，尚不清楚伊布替尼所致的高血压是否与不良的临床结局相关。

　　Dickerson等人回顾了562例在单一中心接受伊布替尼治疗的患者的医疗记录，并对伊布替尼的心血管毒性进行了2项重要观察。首先，在使用伊布替尼治疗期间出现新的或恶化的高血压很常见(累积发生率为78%)，并且主要发生在治疗过程的早期(1.8个月时累积发生率为50%)。血压升高的范围有很大的差异，平均收缩压(BP)升高5.2毫米汞柱。80%以上的患者收缩压至少升高10毫米汞柱，10%的患者收缩压升高超过50毫米汞柱。为什么Dickerson等人的研究中高血压的发病率比其他研究高得多?在早期研究中，很少认为伊布替尼会导致高血压，这可能会导致低估高血压这一治疗相关的不良事件。该研究另一个值得注意的部分是，根据2017年美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)指南，诊断新的高血压选择了一个更严格的血压下限。事实上，当作者将血压临界值调整为140/90 mmHg时，新高血压的发病率降低到了44%，尽管这个数字在所有其他伊布替尼安全报告中仍是最高的。与具有相似年龄和合并症的Framingham队列相比，接受伊布替尼治疗的患者1年内新发高血压的累积发病率是Framingham队列的13倍。
　　
　　Dickerson等人研究的第二个关键发现是，在伊布替尼治疗期间出现新的或恶化的高血压与主要不良心血管事件(MACE)的发生率增加有关，特别是心房纤颤。MACE是一个复合终点，包括心律失常，心肌梗死，中风，心力衰竭和死亡等事件，在该研究中发生率为17%。在多变量分析中，MACE与新的或恶化的高血压相关；通过启动抗高血压药物，MACE的风险降低(风险比，0.4)。有趣的是，大多数MACE是心房纤颤(占13%)；伊布替尼与其他MACE如中风和心力衰竭无关。
　　
　　总之，Dickerson等人的研究对大量接受伊布替尼治疗的患者进行了分析，作者得出结论，在伊布替尼治疗期间出现新的或恶化的高血压可能与MACE有关，特别是心房纤颤。虽然这项研究作为一项回顾性的单中心研究存在局限性，但作者的观察为伊布替尼的心血管安全概况增加了新的知识，并提出了一个有趣的问题，即在伊布替尼治疗期间如何管理BP和其他心血管风险。该研究发现的另一个未被解决的问题是需要对高血压进行标准化定义。根据不良事件的常用标准，高血压定义为收缩压/舒张压为120/80 mmHg,，2017年ACC/AHA指南定义为130/80 mmHg，欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology)定义为140/90 mmHg。需要对年龄和癌症特异性指标进行前瞻性研究，以确定最佳血压范围和严格(或宽松)血压管理的临床益处。
　　
　　新一代的更有选择性靶向BTK抑制剂已经进入临床或正在开发中，希望能减少毒性并能长期坚持治疗。比较伊布替尼和其他具有不同激酶选择性的BTK抑制剂的随机研究正在进行中(NCT02477696和NCT 03734016)。
　　
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