克唑替尼是一种以ALK、ROS-1和c-MET酪氨酸激酶为作用靶点的口服小分子抑制剂。理论上，克唑替尼能治疗c-MET或ROS-1基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）。为了探索克唑替尼对上述基因突变的抑制作用，AcSé研究结果近期发表在《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）上，介绍了克唑替尼治疗c-MET扩增（≥6个拷贝数）、c-MET突变、ROS-1重排NSCLC患者的疗效和安全性。

　　研究背景：AcSé研究是一项由法国国立癌症研究所于2013年牵头启动的Ⅱ期临床试验，研究启动之初，克唑替尼仅获批用于单药治疗ALK突变阳性NSCLC患者。根据克唑替尼的作用机制，研究者认为，克唑替尼也将对存在c-MET或ROS-1基因突变的NSCLC或其他恶性肿瘤患者有效。本文主要介绍了克唑替尼治疗c-MET扩增（≥6个拷贝数）、c-MET突变、ROS-1重排NSCLC患者的分析结果。
　　
　　研究方法：患者和分子检测，该研究主要筛选手术无法切除、病理检测确认为局部晚期或晚期、无其他标准治疗方案可选择的NSCLC患者。其他入组标准还包括：1）根据RECEST v1.1标准，CT检查存在可测量的靶病灶；2）ECOG PS评分≤2；3）既往存在无症状脑转移的患者也可入组。
　　
　　入组患者根据分子标记物分为3组，即c-MET扩增（≥6个拷贝数）、c-MET突变、ROS-1重排。免疫组化（IHC）显示c-MET结果为2+或3+时考虑c-MET扩增，随后均需要进行荧光原位杂交（FISH）确认。c-MET突变的检测主要通过二代测序（NGS）检测14外显子以及16~19外显子突变，随后使用Sanger测序进行确认。ROS-1重排的检测方法为IHC，FISH作为确认实验，≥100个细胞核中ROS-1重排阳性率≥15%为阳性诊断标准。
　　
　　药物治疗，入组患者接受口服克唑替尼治疗，每次250 mg，每日2次，直至疾病进展/患者决定退出/其他相关原因。每28天为一个治疗周期。
　　
　　研究终点，该研究的主要研究终点是克唑替尼对3组患者的疗效，即2周期克唑替尼治疗后的客观缓解率（ORR）。次要研究终点包括克唑替尼治疗2周期、4周期后的疾病控制率（DCR），最佳总反应率（BOR），无进展生存期（PFS），总生存期（OS）等。此外，研究者也评估了每周期克唑替尼治疗过程中的耐受性和安全性。
　　
　　研究结果，2013年8月~2018年3月，共有5606 例NSCLC患者的肿瘤标本进行了克唑替尼靶点的生物标记物检测，404例患者检测阳性：252例为c-MET扩增（≥6个拷贝数），74例为c-MET突变，78例为ROS-1重排。其中，上述三组中分别有25例、28例、37例患者入组AcSé研究，并接受克唑替尼治疗。
　　
　　在c-MET扩增（≥6个拷贝数）的25例患者中，中位c-MET拷贝数为8 （6~12）；中位c-MET/着丝粒为2 （1~6），其中，高度多染色体组（＜1.8 c-MET/着丝粒）、低多染色体组（c-MET/着丝粒：1.8~2.2）、中度多染色体组 （c-MET/着丝粒：2.2~5.0）以及高度扩增组（c-MET/着丝粒≥5.0）分别为10 例（40%）、 5例（20%）、6例 （24%）以及1例  （4%），另外3例患者数据丢失。
　　
　　28例c-MET突变患者中，25例为MET基因14外显子跳跃突变。入组患者的基本临床资料详见表1。大部分入组患者既往接受过其他抗肿瘤治疗。该研究的主要和次要研究终点结果详见表2。
　　
　　c-MET扩增（≥6个拷贝数）组，在该组（n=25）中，患者均为疗效可评估，其中4例患者达到部分缓解（PR）。2周期克唑替尼治疗后的ORR为16%（95%CI 4.5%~36.1%）。虽然2周期克唑替尼治疗后的ORR较低，但是更长周期的克唑替尼治疗能够显着延长ORR。在数据截止时，4周期克唑替尼治疗后的 BOR为32%，DCR为52%。该组患者的中位PFS为3.2个月（95%CI 1.9~3.7），中位OS为7.7个月（95%CI 4.6~15.7）。探索性分析显示，不同的c-MET扩增状态与缓解率有关，与低度多染色体组相比，高度/中度多染色体组的BOR相对较高（P=0.04），说明c-MET拷贝数/着丝粒可能是预测克唑替尼疗效的一个指标。
　　
　　c-MET 突变组，在该组（n=28）中，3例患者达到PR。2周期克唑替尼治疗后的ORR为10.7%（95%CI 2.3%~28.2%）。基于2周期克唑替尼治疗的疗效评估结果，研究者认为，针对c-MET突变NSCLC，继续克唑替尼治疗的意义不大。但是同样的，通过延长克唑替尼治疗周期，c-MET突变NSCLC的ORR也得到了提高。4周期克唑替尼治疗后的BOR可达到36%（95%CI 21%~54%），DCR为39%（95%CI 21.5%~59.4%）。该组患者的中位PFS为2.4个月（95%CI 1.6~5.9），中位OS为8.1个月（95%CI 4.1~12.7）。
　　
　　ROS-1重排组：在该组（n=37）中，1例患者在开始克唑替尼治疗2周时意外死亡，故而未纳入后续分析。剩余的36例患者中，2周期克唑替尼治疗后的ORR为47.2%（95%CI 30.4%~64.5%），其中17例患者达到PR。4周期克唑替尼治疗后，21例肿瘤得到缓解，包括1例完全缓解（CR）以及20例PR。因此，研究者认为ROS-1重排NSCLC患者能够从克唑替尼治疗中获益。
　　
　　4周期克唑替尼治疗后的BOR可达到69.4%（95%CI 53%~82%），DCR为69.4%（95% CI 53%~82%）。该组患者的中位PFS为5.5个月（95%CI 4.2~9.1），中位OS为17.2个月（95%CI 6.8~32.8）
　　
　　安全性：克唑替尼的毒性反应谱与既往报道的结果较为一致，大部分不良事件≤2级。
　　
　　研究结论及讨论：在c-MET扩增（≥6个拷贝数）NSCLC患者中，2周期克唑替尼的ORR较差（16%）。虽然延长克唑替尼治疗周期后，ORR得到提高（32%），且患者的PFS有一定的改善（3.2个月），但是，这些结果似乎不足以推荐克唑替尼用于该适应证。
　　
　　在c-MET突变NSCLC患者中，大部分为c-MET基因14外显子跳跃突变。PROFILE 1001研究结果显示，c-MET基因14外显子跳跃突变NSCLC患者接受克唑替尼治疗的ORR为32%，中位PFS为7.3个月，被美国食品药品监督管理局（FDA）授予突破性疗法的认定。而AcSé研究中的分析显示，克唑替尼治疗2周期后的ORR仅为10.7%，未达到主要研究终点，被认为不值得进一步评估，并且仅在c-MET基因14外显子跳跃突变的患者中观察到了肿瘤缓解。患者临床资料的差异，尤其是先前治疗方案的线数差异，使得该研究难以与PROFILE 1001研究进行对比。
　　
　　虽然克唑替尼靶向治疗c-MET突变或扩增的NSCLC患者表现出适度的活性，但仍然需要更好的药物。在ROS-1重排NSCLC患者中，AcSé研究达到了主要以及次要研究终点。克唑替尼治疗2周期后，几乎50%的患者达到PR。与既往研究报道的结果一致，研究者认为，ROS-1重排NSCLC患者接受克唑替尼治疗能够获益。
　　
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