阿卡替尼(Acalabrutinib)联合阿托珠单抗治疗慢性淋巴白血病研究，Acalabrutini/阿卡替尼是一种高度选择性、共价不可逆的Brutton酪氨酸激酶抑制剂，对其他激酶的活性极低。已证实acalabrutinib单药或与obinutuzumab（O，奥滨尤妥珠单抗）联合治疗初治（TN）CLL疗效持久。

　　

　　Obinutuzumab/阿托珠单抗是一种单克隆抗体，靶向前体B细胞和成熟B淋巴细胞表面的CD20抗原。结合CD20后，阿托珠单抗通过免疫效应细胞参与和直接激活细胞内死亡信号通路和/或激活补体级联反应，来介导B细胞溶解。免疫效应细胞的作用机制包括抗体依赖细胞毒性作用（ADCC）及抗体依赖细胞吞噬作用。医学博士 Jeff. P. Sharman, MD的一项研究中表明，阿卡替尼与阿托珠单抗的药物组合对治疗慢性淋巴系白血病效果良好。
　　
　　2019年，FDA/美国食品药品监督管理局依据III期ELEVATE-TN试验的结果，批准阿卡替尼作为治疗CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的成年患者的标准药物。
　　
　　2019年的美国血液年会中，Jeff博士跟进了实验数据，该数据表明，在28.3个月的中位随访中，阿卡替尼和阿托珠单抗的药物组合可将疾病进展或疾病的风险降低90％。死亡（HR，0.10; 95％CI，0.06-0.17; P <.0001）。此外，阿卡替尼单药的治疗效果从PFS/无进展生存期而言，其治疗效果远优于苯丁酸氮芥与阿托珠单抗的药物组合（HR，0.20； 95％CI，0.13-0.30； P <.0001）。
　　
　　ELEVATE-TN实验的首席作者 Sharman/沙曼博士说道，“近两年的无进展生存期分析结果是具有里程碑意义的。接受BTK和CD20抑制剂联合治疗的患者的生存率为93%，单独接受BTK抑制剂药物患者的生存率为87%。”
　　
　　实验设计：ELEVATE-TN试验是双对照实验组，选取的实验患者均为未经治疗的CLL患者。实验患者多为65岁以上的患者或65岁以下患有合并症的患者，但他们均可接受低强度的化疗治疗。实验组分为阿卡替尼与阿托珠单抗联合治疗，阿卡替尼治疗和标准化化疗三组。试验患者将以1∶1∶1比例分为三组，如果经评估确认患者药效进展良好，则可中断实验进行下一步相关治疗。
　　
　　研究目的主要是为了比较不同药效组合的无进展生存期，药物安全性，药物治疗时间和总生存期（OS）。
　　
　　阿卡替尼和其他BTK抑制剂（伊布替尼）的区别，沙曼博士：目前，两种药物均已被FDA批准用于治疗CLL。当然我们也有已经研发出的治疗MCL（套细胞淋巴瘤）的BTK抑制剂药物。阿卡替尼和伊布替尼在患者的治疗过程中的主要副作用为淤血与出血，并且发病率基本相同。相比而言，阿卡替尼对心脏的影响较小，与伊布替尼相比不易对患者产生高血压、房颤等副作用。我们仍会跟进长期研究，以确定伊布替尼和阿卡替尼对心脏的影响差异。
　　
　　副作用：总体而言，不管是阿卡替尼单独治疗还是阿卡替尼和阿托珠单抗的药物组合，药物耐受性较好。一般常见不良反应为头痛（39.9％vs 36.9％）和关节痛（21.9％vs 15.6％）。我们观察到，接受阿卡替尼治疗的患者中约有30％出现头痛。头痛现象约持续数天，是短期现象，通常，通过适当的饮水或咖啡因可合理控制副作用。约三分之一的患者出现瘀伤和出血。严重出血的发生率往往只有几个百分点。特别令人关注的副作用包括高血压，在接受a阿卡替尼治疗的患者中约有7％，而在对照组中约有4％观察到了副作用。在两个对照组中区别不大。最后，房颤相对较少见。总体而言，阿卡替尼的安全性良好。
　　
　　未来研究与启示：这项研究的下一步是观察采用BCL-2抑制剂的固定持续时间疗法与连续BTK抑制剂作用的比较。我们未来将研究如何将BCL-2抑制剂和BTK抑制剂结合作为联合药物。正如我们正在研究的阿卡替尼与维奈托克组合治疗一样，此研究有望未来批准。
　　
　　实验结论：阿卡替尼与阿托珠单抗的药物组合对治疗慢性淋巴系白血病效果良好。
　　
　　药物组合安全性良好，副作用相对较小，患者耐受性较好。未来我们将研究BCL-2抑制剂和BTK抑制剂结合作为联合药物。
　　
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