靶向药物曲美替尼(trametinib)的简介,曲美替尼是一种MEK1/2抑制剂,主要通过对MEK蛋白的作用,影响MAPK通路,抑制细胞增殖。MEK是RAS和RAF的下游信号转导蛋白,因此曲美替尼针对具有RAS或RAF突变的癌种也可能有效。
就在FDA批准达拉非尼用于治疗黑色素瘤的同一天,FDA还批准了GSK的曲美替尼用于治疗携带BRAF V600E或V600K突变的手术不可切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤。曲美替尼不适用于既往接受BRAF抑制剂治疗的患者。曲美替尼是一种促分裂原活化细胞外信号调节激酶1(MEK1)和MEK2激动和活性的可逆抑制剂,能够抑制BRAF V600突变阳性的黑色素瘤细胞在体内和体外的生长。MEK蛋白是胞外信号相关激酶(ERK)通路的上游调节器,可促进细胞增殖。BRAF V600E突变导致BRAF通路持续激活(包括MEK1和MEK2)。
临床试验证实,与标准化疗相比较,曲美替尼可提高患者的应答率和无进展生存期。
MEKINIST作为单药常见不良反应(≥20%)包括皮疹,腹泻,和淋巴水肿. 曲美替尼与dabrafenib联用最常见不良反应(≥20%)包括发热,畏寒,疲乏,皮疹,恶心,呕吐,腹泻,腹痛,外周性水肿,咳嗽,头痛,关节痛,夜汗,食欲减低,便秘,和肌肉痛。
关于MEK:MEK该属科学家们较早发现并有着充分研究的靶点之一。MEK(有丝分裂原激活蛋白激酶)可分为MEK1和MEK2,是RAS-RAF-MEK-ERK通路中重要的信号分子,在细胞增殖、细胞凋亡、细胞分化、肿瘤发生等方面发挥重要作用。
目前已有多个作用于MEK的靶向药进入临床试验,例如口服MEK抑制剂CI-1040用于晚期结肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌或胰腺癌患者的多个 II 期临床试验研究均已有报道。AZD6244(也就是我们认识的司美替尼)能抑制携带Q56P和K57N突变的肿瘤细胞增殖。
由此可见,很多种癌的发展都与MEK有关,抑制MEK便成了控制很多种癌的手段之一。到目前为止,除了包含MEK靶点的多靶点的多吉美和索坦外,还有专门单一抑制MEK的,就是Trametinib(曲美替尼/Mekinist)和Selumetinib(AZD6244/司美替尼);还有前面提到的CI-1040。
当然,要使用MEK抑制剂,前提就是必须检测到MEK基因的存在。
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