什么是去势抵抗性前列腺癌？前列腺癌是一种雄激素依赖的肿瘤，雄激素可以刺激前列腺癌细胞的生长和疾病进展，因此，内分泌治疗是常规的治疗手段之一，例如单一去势治疗（1、手术去势：双侧睾丸切除。2、药物去势：注射诺雷得或抑那通或达菲林等。）可以阻断睾丸来源的雄激素，抗雄治疗（口服抗雄药物：康士得或氟他胺等）可以有效阻断肾上腺来源的雄激素。

　　

　　但随着疾病的进展，雄激素受体（AR）发生突变，虽然睾丸来源的雄激素和肾上腺来源的雄激素被阻断，但是肿瘤细胞自身生物合成雄激素的能力提高，突变的雄激素受体对于低水平的雄激素更加敏感，此时患者血清睾酮虽然处于去势水平，但是低水平的雄激素（肿瘤细胞分泌的雄激素）仍然可以驱动疾病进展，此时的疾病状态就是去势抵抗阶段。几乎所有的晚期前列腺癌患者在接受内分泌治疗后，都会最终进展为去势抵抗性前列腺癌（CPRC）。内分泌治疗的有效时间一般为18-24个月。
　　
　　综上述，去势抵抗性前列腺癌（CRPC）是指经过初次持续雄激素剥夺治疗（ADT）后疾病依然进展的前列腺癌阿比特龙+强的松（即波尼松，是一种糖皮质激素）和恩杂鲁胺都作为一类推荐。
　　
　　阿比特龙+强的松，阿比特龙是一种新型的雄激素生物合成抑制剂，主要作用于雄激素生物合成的关键酶CYP17，打断雄激素生物合成的通路，从而无论在睾丸、肾上腺或者肿瘤细胞自身的内环境中，均能有效的阻断雄激素的合成，从源头上降低雄激素水平至不可测出的水平，达到有效控制前列腺肿瘤的目的。
　　
　　研究COU-AA-301，本研究是一项针对既往接受过多西他赛化疗后进展的转移性去势抵抗性前列腺癌患者（mCRPC）进行的随机双盲对照Ⅲ期临床试验。1195例既往接受过多西他赛化疗后进展的mCRPC患者，按2:1比例随机分配到阿比特龙+强的松组【阿比特龙（口服1000mg，每天一次）+强的松（口服5mg,每天两次）】（N = 797）或安慰剂+强的松组【安慰剂+强的松（口服5mg,每天两次）】（N = 398），持续治疗至疾病进展或采用新的方法治疗或不可耐受毒性或患者退出为止。试验结果表明，阿比特龙联合强的松组延长中位生存期4.6个月（15.8个月 VS 11.2个月）。阿比特龙+强的松组显着改善了患者生活质量，发生第一次骨骼相关事件的中位时间，阿比特龙+强的松组明显比安慰剂+强的松组延后，分别为25.0个月和20.3个月。另外，阿比特龙组患者疼痛缓解的比例更高，疼痛复发的比例更低。
　　
　　阿比特龙+强的松组最常见的不良反应是：关节肿胀/不适（29.5%）、水肿（26.7%）、肌肉不适（26.2%）、热潮红（19%）、腹泻（17.6%）、泌尿道感染（11.5%）、咳嗽（10.6%）
　　
　　研究COU-AA-302，本研究是一项针对未接受过化疗的mCRPC患者进行的随机双盲对照Ⅲ期临床试验。1088例未接受过化疗的mCRPC患者按1:1比例随机分配到阿比特龙+强的松组【阿比特龙（口服1000mg，每天一次）+强的松（口服5mg,每天两次）】（N = 546）或安慰剂+强的松组【安慰剂+强的松（口服5mg,每天两次）】（N = 542），持续治疗至疾病进展或采用新的方法治疗或不可耐受毒性或患者退出为止。试验结果表明，阿比特龙联合强的松组延长中位生存期8.3个月（16.5个月 VS 8.2个月）。另外，阿比特龙+强的松组能显着延长疾病恶化的时间（12.7个月 VS  8.3个月），在阿比特龙+强的松组治疗期间不受疼痛干扰时间长于安慰剂组（10.3个月 VS 7.4个月），无疼痛进展时间更是达到了26.7个月。
　　
　　基于上述两项实验取得的有效性和安全性成果，2011年4月美国食品药品监督管理局(FDA)批准阿比特龙用于化疗失败后的mCRPC患者的治疗。2012年12月，FDA 进一步批准阿比特龙用于化疗前mCRPC患者的治疗。
　　
　　03恩杂鲁胺，相比于阿比特龙，恩杂鲁胺是一种更新的雄激素受体抑制剂，能够竞争性地抑制雄激素与受体的结合，并且能抑制雄激素受体的核转运以及该受体与DNA 的相互作用。恩杂鲁胺2012年8月在美获批上市，是继阿比特龙后第二个获批的用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的口服药物。
　　
　　①    接受过化疗的mCRPC：恩杂鲁胺VS安慰剂，本研究入组了1199名先前接受过多西他赛化疗的mCRPC患者，按2:1的比例分别接受恩杂鲁胺（N=800，160mg，每天一次）和安慰剂（N=399）治疗。试验结果表明，恩杂鲁胺组的中位持续治疗时间为8.3个月 VS 安慰剂组3.0个月，恩杂鲁胺组中位总生存期18.4个月 VS 安慰剂组13.6个月。试验期间，接受了糖皮质激素治理的患者比例为恩杂鲁胺组48% VS 安慰剂组46%，出现了三级以上不良反应的患者比例为恩杂鲁胺组47% VS 安慰剂组53%，因不良反应而中止治疗的患者比例为恩杂鲁胺组16% VS 安慰剂组18%，导致治疗中止的最常见不良反应是癫痫发作（恩杂鲁胺组0.9% VS 安慰剂组0%）。恩杂鲁胺组最常见的不良反应为：虚弱/疲乏（50.6%）、后背疼痛（26.4%）、腹泻（21.8%）、关节疼痛（20.5%）、热潮红（20.3%）、肌肉骨骼痛（15%）、头痛（12.1%）、上呼吸道疾病包括鼻咽炎，上呼吸道感染，鼻窦炎，鼻炎，咽炎和喉炎（10.9%）、肌无力（9.8%）、头晕及眩晕（9.5%）、失眠（8.8%）、下呼吸道和肺部感染（8.5%）等。
　　
　　②    未接受过化疗的mCRPC：恩杂鲁胺VS安慰剂。本研究入组1717例（统计数据1715
　　
　　例）未接受过细胞毒性化疗的mCRPC患者，按1:1的比例分配至恩杂鲁胺组（N=871，160mg，每天一次）和安慰剂组（N=844）。试验结果表明，恩杂鲁胺组的中位持续治疗时间为17.5个月 VS 安慰剂组4.6个月，恩杂鲁胺组中位总生存期35.3个月 VS 安慰剂组31.3个月（2014年6月更新数据）。试验期间，出现了三级以上不良反应的患者比例为恩杂鲁胺组44% VS 安慰剂组37%，因不良反应而中止治疗的患者比例为恩杂鲁胺组6% VS 安慰剂组6%，导致治疗中止的最常见不良反应是虚弱/乏力（恩杂鲁胺组1% VS 安慰剂组1%）。
　　
　　恩杂鲁胺组最常见的不良反应为：虚弱/疲乏（46.9%）、后背疼痛（28.6%）、便秘（23.2%）、关节痛（21.4%）、食欲减退（18.9%）、热潮红（18%）、腹泻（16.8%）、上呼吸道疾病包括鼻咽炎，上呼吸道感染，鼻窦炎，鼻炎，咽炎和喉炎（16.4%）、高血压（14.2%）、摔跤风险（12.7%）、体重减轻（12.4%）、头晕及眩晕（11.3%）、呼吸困难（11%）等。
　　
　　③    未接受过化疗的mCRPC：恩杂鲁胺VS比卡鲁胺。
　　
　　本研究入组375例（统计数据372例）未接受过细胞毒性化疗的mCRPC患者，按1:1的比例分配至恩杂鲁胺组（N=183，160mg，每天一次）和比卡鲁胺组（一种非甾体类抗雄激素药物，N=189，50mg，每天一次）。试验结果表明，恩杂鲁胺组的中位持续治疗时间为11.6个月 VS 比卡鲁胺组5.8个月，恩杂鲁胺组中位无进展生存期19.5个月 VS 比卡鲁胺组13.4个月。试验期间，因不良反应而中止治疗的患者比例为恩杂鲁胺组7.6% VS 比卡鲁胺组6.3%，导致治疗中止的最常见不良反应是后背疼痛（恩杂鲁胺组3.8% VS 比卡鲁胺组2.1%）和病理性骨折（恩杂鲁胺组3.8% VS 比卡鲁胺组1.6%）。
　　
　　恩杂鲁胺组最常见的不良反应为：虚弱/疲乏（31.7%）、后背疼痛（19.1%）、骨骼肌肉痛（16.4%）、热潮红（14.8%）、高血压（14.2%）、恶心（14.2%）、便秘（12.6%）、上呼吸道疾病包括鼻咽炎，上呼吸道感染，鼻窦炎，鼻炎，咽炎和喉炎（12%）、腹泻（11.5%）、体重减轻（10.9%）等。
　　
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