免疫治疗药物尼妥珠单抗(Nimotuzumab)可抑制EGFR信号通路的级联反应，EGFR是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一，该家族包括HER1(erbB1,EGFR)、HER2(erbB2,NEU)、HER3(erbB3)及HER4(erbB4)。EGFR在细胞生理过程中发挥重要的调节作用： 抑制细胞凋亡，促进细胞增殖，促进血管生成和促进细胞的转移和侵袭等。

　　

　　尼妥珠单抗是人源化的EGFR单克隆抗体，在国内获批鼻咽癌适应症，并且正在开展在食管癌、胰腺癌和宫颈癌的注册研究。有研究表明，尼妥珠单抗不仅可以抑制EGFR信号通路的级联反应，也可以介导免疫效应。本文将对发表在Seminars in Oncology的一篇尼妥珠单抗机理综述进行简述。（1）介导抗体依赖的ADCC效应，诱导NK细胞和DC细胞相互作用，激活CD8+ T细胞。
　　
　　抗体介导的ADCC效应在以EGFR为靶点的抗肿瘤治疗中发挥着重要作用。抗体可以诱导产生肿瘤特异的T细胞，T细胞再反过来杀灭肿瘤细胞。这种效应非常像抗体产生的疫苗样作用。
　　
　　西妥昔单抗是IgG1型单克隆抗体，它可以通过抗体的Fc段与NK细胞的Fcγ RIIIa (CD16)相结合，产生ADCC介导的免疫效应。另外有研究表明在头颈部肿瘤细胞系中，西妥昔单抗可以激活中性粒细胞的ADCC效应。西妥昔单抗介导的ADCC效应可以诱导NK细胞活化、DC细胞成熟以及HLA-1抗原呈递。帕尼单抗是IgG2型单克隆抗体，被用于治疗KRAS野生型的结肠癌，在头颈肿瘤中的作用没有西妥昔单抗强。IgG2型单克隆抗体的Fc段不能同NK细胞结合，不能诱导ADCC效应。西妥昔单抗可以在EGFR阳性的头颈肿瘤细胞中提高细胞毒性T的比例，帕尼单抗则没有这方面的作用。
　　
　　同西妥昔单抗一致，尼妥珠单抗是IgG1型单克隆抗体，也具有诱导ADCC效应的作用。有研究显示，尼妥珠单抗在EGFR阳性的肿瘤细胞中诱导ADCC的效应同西妥昔单抗相当。CD16下调可以反应出Fc–FcγR结合后的内化，也可以反映出NK细胞介导的裂解活动。尼妥珠单抗和西妥昔单抗在介导ADCC效应后，均可以观察到CD16的下降。而在帕尼单抗中则观察不到类似现象。
　　
　　尼妥珠单抗和西妥昔单抗也可以诱导抑制信号TIM-3的上调，但是尼妥珠单抗的这个作用要比西妥昔单抗的弱。TIM3的作用目前还有争议，但是在肿瘤患者NK细胞中，TIM-3是上调的，并且预后较差。在黑色素瘤患者中，NK细胞TIM-3上调往往伴随NK细胞的耗竭。基于以上观察，我们可以得出结论，西妥昔单抗可以诱导ADCC效应，激活NK细胞活化以及促进分泌共刺激因子IFN-r。另一方面抑制分子的上调，也可以导致NK细胞耗竭。
　　
　　西妥昔单抗可以通过激活NK细胞分泌IFN-r，促进DC细胞的成熟，并最终将抗原呈递给CD8+ T细胞。尼妥珠单抗也具有类似效应。另外，在经过尼妥珠单抗或西妥昔单抗单抗孵育后的肿瘤细胞上清液中可以检测到大量的IL-12。并且在NK细胞、DC细胞和EGFR阳性的肿瘤细胞共培养的体系中，经过尼妥珠单抗或西妥昔单抗孵育后，可以检测到EGFR特异的T细胞。（2）诱导“体内”T细胞。
　　
　　一项试验表明，接受尼妥珠单抗治疗至少1年的头颈部肿瘤患者，相对于没有接受尼妥珠单抗的患者，可以检测到更高的EGFR特异的CD8+ T细胞。尽管如此，在接受西妥昔单抗和尼妥珠单抗治疗的患者中，检测EGFR特异的CD8+ T细胞表达还需要深入研究。下表反应了三种EGFR单克隆抗体的差异。
　　
　　细胞毒效应的发挥依赖HLA-1依赖的抗原呈递。现有的研究表明，EGFR过表达不仅同肿瘤发展有关，也抑制HLA分子和抗体呈递系统（APM）中部分组成成分的表达。例如，在头颈部鳞癌中，EGFR过表达会上调SHP2的磷酸化，减少STAT1的转录。而STAT1可以介导HLA-1分子和APM成分的表达。体外试验中，西妥昔单抗可以抑制EGFR信号通路，上调HLA-1和APM表达，同时下调SHP2。肿瘤细胞加入尼妥珠单抗后也可以上调HLA-1和APM表达。尼妥珠单抗可以在转录水平增加mRNA编码HLA-A，HLA-B，HLA-C和β2-微球蛋白 (β2-m)，显着增加APM组成成分和LMP亚基的的mRNA水平。
　　
　　通过上调HLA-1和APM组成成分的表达，有助于说明尼妥珠单抗的抗肿瘤免疫作用。使用西妥昔单抗治疗的患者与没有使用的相比，西妥昔单抗可以提高HLA-1的表达。而尼妥珠单抗体内提升HLA-1表达还需要进一步验证。
　　
　　在头颈肿瘤中，尽管西妥昔单抗可以诱导抗体特异的CD8+ T细胞增加，能够逆转HLA-1下调，但是其CTL活性并不足以抑制肿瘤增长。原因之一是西妥昔单抗可以诱导肿瘤组织和循环系统中辅助T细胞的表达（Tregs），而Tregs通过IL-10、TGFβ等发挥抑制作用。当T细胞长期暴露在内源性抗原如EGFR情况下，Tregs水平会提高。西妥昔单抗提高Tregs水平，一方面是由于DC细胞成熟和T细胞受体激活。更重要的是，这些细胞会抑制NK细胞介导的ADCC效应。在使用西妥昔单抗的患者中，高水平的Tregs同较差的预后密切相关。与西妥昔单抗不同，同步放化疗联合尼妥珠单抗与单用尼妥珠单抗相比，循环Tregs显着下降。研究表明，尼妥珠单抗联合铂类为基础的化疗和放疗，可以降低CD4+ T细胞，增加CD4+、CD39+ T比例。根据上面的研究，联合治疗之后，高Tregs是由于Tregs对放化疗的耐受。有趣的是，尽管没有统计学差异，在使用尼妥珠单抗的维持治疗阶段，循环Tregs出现了下降。这些研究说明，长期使用尼妥珠单抗不会增加Tregs，但是需要在将来的临床研究中进一步验证。
　　
　　总之，尼妥珠单抗可以诱导ADCC介导的肿瘤杀伤作用，通过抗原特异T细胞激活获得性免疫。同时，尼妥珠单抗上调HLA-1表达可以诱导T细胞识别和杀死EGFR阳性的肿瘤细胞，以此避免肿瘤免疫逃逸。
　　
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