乳腺癌什么时候选用多重抑制剂来那替尼(Neratinib)？来那替尼(neratinib maleate)，商品名为Nerlynx，是一种口服有效的靶向药，作用靶点HER1、HER2和HER4。临床显示在乳腺癌治疗中最有前途，ORR为32%。

　　

　　2017年7月， FDA批准了来那替尼用于早期HER2阳性乳腺癌术后曲妥珠单抗辅助治疗后的长期维持治疗。针对HER2和HER3突变的癌种，均显示不错的有效率。来那替尼的推荐剂量是240 mg(6片)，每天口服一次，与食物同时服用，持续1年。主要毒副反应是腹泻，建议洛哌丁胺预防治疗。
　　
　　一、来那替尼的相关临床试验数据：1. ExteNET试验：用于早期手术后曲妥珠单抗+化疗辅助治疗后的长期维持治疗。与安慰剂相比，来那替尼2年的无病生存率为94.2%，而安慰剂组只有91.9%。2. SUMMIT试验：评估了来那替尼在141例各种类型的肿瘤的疗效，结果显示，乳腺癌治疗最有前途，其ORR为32%。在胆道癌和宫颈癌中，ORR分别为22%和20%。然而在膀胱癌和大肠癌组临床疗效有限，在HER3突变的患者无响应。3、联合化疗用于经治晚期HER2+晚期乳腺癌，有效率ORR：来那替尼+紫杉醇：73%，来那替尼+长春瑞滨：41%，来那替尼+卡培他滨：64%，来那替尼+西罗莫司：67%。
　　
　　4、治疗多线耐药的乳腺癌患者，NALA研究结论：来那替尼+卡培他滨3线以上治疗乳癌，有效率32.8%，完胜拉帕替尼+卡培他滨！
　　
　　NALA是一项III期随机对照研究，纳入621例已经接受过2种以上HER2靶向药物的转移性乳腺癌患者，所有患者按照1:1随机分组，分别给予来那替尼（240mg，每日1次）+卡培他滨（750mg/m2，每日2次）或拉帕替尼（1250mg，每日1次）+卡培他滨（1000mg/m2，每日2次）。
　　
　　结果显示，（来那替尼+卡培他滨） VS （拉帕替尼+卡培他滨）有效率ORR：32.8% vs 26.7%，疾病控制率：44.5% vs 35.6%，6个月总生存率分别为90.2%和 87.5%，12个月总生存率分别为72.5%和66.7%。
　　
　　安全性方面，两组治疗相关的紧急不良事件发生率相似。提示，来那替尼是赫赛汀和拉帕替尼耐药患者好的解决方案。
　　
　　什么样的患者对来那替尼敏感呢？研究表明，乳腺癌HER2扩增患者携带HER2基因突变可能对曲妥珠单抗和拉帕替尼耐药，而对于不可逆TKI（如阿法替尼、来那替尼）敏感。案例分享：患者手术4年后，复发入住ICU病房，用了一个疗程的来那替尼，好转出院。2013年患者全乳切除，术后选择TCH治疗方案（多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗）和放疗。2015年，复发出现脑转、肝转移和骨转移，选择了赫赛汀，拉帕替尼，希罗达，白蛋白紫杉醇，依维莫司，而且做了全脑放疗。2016年，再次复发，进行了射波刀和T-DM1治疗，疾病缓解。2018年3月，复发恶化，进入ICU，服用来那替尼一个疗程后，明显好转，出院回家继续服用来那替尼。
　　
　　5、治疗乳腺癌脑转，TBCRC022研究结论：来那替尼+卡培他滨治疗局部治疗失败的乳腺癌脑转移患者，颅内有效率最高49%！用药方案：来那替尼240毫克+卡培他滨每天两次750 mg / m2 14天，休息7天的治疗。按患者是否使用过拉帕替尼，分为拉帕替尼未治疗组（简称3A组）及拉帕替尼治疗组（简称3B组）。49例患者入组，3A组(37例)和3B组(12例)。结果显示，3A组VS 3B组，脑转移灶的有效率ORR :  49% VS 33%。中位无进展生存期：5.5个月 VS 3.1个月，中位数生存时间：13.3个月 VS 15.1个月，提示，来那替尼为脑转移乳癌患者带来了切实可用的治疗方案。
　　
　　二、来那替尼的优势，目前，HER2乳腺癌治疗方案包括1.一线治疗以赫赛汀为主，2.二线治疗方案，帕妥珠单抗联合曲妥、T-DM1单药、卡培他滨联合拉帕替尼，3.三线治疗方案，以来那替尼为主。
　　
　　那么，来那替尼的优势是什么呢？1. 来那替尼是小分子药物，作用靶点广泛而特异，可以很好应对二线耐药。不同于赫赛汀等生物大分子药物在细胞外起效，来那替尼是小分子药物，可以进入细胞，再加上靶点多，可用于HER1/HER2/HER4三个靶点，这是逆转耐药的主要原因。
　　
　　2.存在HER2点突变时，可以使用来那替尼。意味着，即使是激素阳性乳腺癌患者，如果出现转移的病灶，比如肝转移有HER2点突变，且突变点在细胞内，使用来那替尼可以取得很好的疗效。人体的任何器官都可能发生HER2的点突变。
　　
　　HER2的点突变主要发生在两个区域：HER2蛋白胞外结构域（309-310位氨基酸）和酪氨酸激酶结构域（755-781位氨基酸），注意数字编号。目前已经发现的HER2点突变有：G309A、L755S、del755–759、D769H、D769Y、V777L、P780ins、V842I和R896C。
　　
　　上述突变均对来那替尼敏感，同时大部分突变对拉帕替尼敏感，但L755S和del755–759对拉帕替尼耐药。如果患者基因检测发现有L755S和del755–759突变，那么最好选择来那替尼，因为这个突变刚好在细胞内，不能选择赫赛汀这样的大分子药物，而来那替尼这种小分子药物可以进入细胞发挥作用。这就是所谓的精准医疗。从上面可以看出，来那替尼的优势为三线治疗提供了良好的后线保障。
　　
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