免疫治疗赫赛汀/曲妥珠单抗(Trastuzumab)发明团队获2019年拉斯克奖，9月10日，受业界高度关注的2019年拉斯克奖（The Lasker Awards）正式揭晓。在生命科学和医学领域, 拉斯克奖素有“诺贝尔奖风向标”之称。今年的拉斯克基础医学研究奖颁发给了发现B细胞和T细胞的两名科学家马克斯·库珀（Max D. Cooper）博士和雅克·米勒（Jacques Miller）博士，拉斯克临床医学研究奖颁发给了有“乳腺癌救命药”之称的赫赛汀（Herceptin）的发明团队：迈克尔·谢泼德（H. Michael Shepard）博士，丹尼斯·史莱门（Dennis J. Slamon）博士，以及阿克塞尔·乌尔里希（Axel Ullrich）博士。在9月10日刚揭晓的2019年拉斯克奖中，一款名为赫赛汀（Herceptin，trastuzumab）的乳腺癌药物的发明团队摘得了今年的拉斯克临床医学研究奖。

　　

　　那么赫赛汀/曲妥珠单抗(Trastuzumab)为何方神圣？它的发明团队因何而能获此殊荣？这一切还要从上个世纪70年代说起。说到乳腺癌，大家应该并不陌生。乳腺癌是人类第二高发癌，更是女性癌症死亡的主要原因。人类与乳腺癌的战斗史，可以追溯到公元前30世纪的古埃及时代。在考古人员出土的约公元前3000年～2500年的古埃及艾德温·史密斯外科手术手稿（Edwin Smith Surgical Papyrus）中，就有乳腺癌病例的记载，但对于乳腺癌的治疗方法，该手稿上的记载是“无”。随着科技进步和医学发展，科学家们已开发出一系列对抗乳腺癌的疗法。从古埃及时代到今天的约五千年时间里，乳腺癌的治疗经历了无药可治、手术、放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗等多个时代。得益于这些疗法的诞生、发展和乳腺癌早期筛查的推广，在过去的三十年里，乳腺癌患者的生存率和生活质量已得到极大提高。自20世纪90年代起，全球乳腺癌死亡率已呈现下降趋势。
　　
　　20世纪70年代中叶，随着对人类基因研究的不断深入，科学家们逐渐发现我们体内的一些基因会诱发癌症的发生。于是，科学家们开启了搜寻癌细胞生长基因“帮凶”之旅。1985年，基因泰克（Genentech）的科学家阿克塞尔·乌尔里希（Axel Ullrich）博士与他的同事阿特?列文森（Art Levinson）博士发现了一个和人类表皮生长因子受体（EGFR，也叫HER1）基因很类似的基因，因此将它命名为HER2，但是基因泰克当时并不知道它有什么用。直到1986年夏天，乌尔里希博士在一场研讨会上分享了HER2的故事，HER2的重要性才被加州大学洛杉矶分校丹尼斯·史莱门（Dennis J. Slamon）教授发现，于是两人一拍即合，开始了之后长达多年的合作。
　　
　　1987年，史莱门教授团队报道了HER2与乳腺癌的关联性：在大约30%的乳腺癌细胞里，HER2基因的表达量极高，竟可达正常细胞的100倍！后续的研究则发现，乳腺癌患者中，HER2基因表达量越高，预后就越差，死得也就越快。这一惊人的发现让研究人员灵光一现：如果通过药物控制住HER2这个“帮凶”，应该可以治疗这类乳腺癌患者。
　　
　　可是，什么样的药物才能够攻击HER2这个靶标呢？基因泰克的科学家们将眼光瞄向了人体免疫系统对抗细菌和病毒的蛋白质——抗体。因为HER2是一种受体蛋白，需要与配体结合才能发挥作用，所以科学家希望通过抗体来抑制HER2与配体的结合，进而抑制它的功能。然而当迈克尔·谢泼德（H.Michael Shepard）博士和他的同事们成功设计出适用于人体治疗的抗体时，欣喜之情却被泼上了一盆冷水。原来在当时，基因泰克的第一个癌症疗法临床试验刚刚宣告失败。尚处于初创期的基因泰克决定停止HER2临床试验，不再冒险继续支持这种尚未有成功先例的新药开发。
　　
　　基因泰克的退出一度让HER2项目来到了死亡的边沿。然而史莱门教授和基因泰克参与这个项目的科学家们却并不死心。那段时间，史莱门教授经常来到基因泰克的办公大楼拦下路人，向他们介绍HER2项目令人印象深刻的研究数据。机缘巧合，基因泰克一位副总裁的母亲在当时恰好被查出得了乳腺癌，深知乳腺癌患者多么需要更新的治疗选择。因此，他也成为了HER2项目的支持者。大量无药可治的患者也纷纷表示，自己自愿参加临床试验。就这样，在各方齐心协力的努力下，基因泰克终于重启了这个项目。
　　
　　1998年9月25日，这个日子让史莱门教授和基因泰克永生难忘。经历了长达十年的研发后，首个HER2靶向药物赫赛汀/曲妥珠单抗(Trastuzumab)终于获批上市。从疗效上看，只接受化疗的乳腺癌患者一年死亡率是33%，即有三分之一的患者会在一年内去世。当化疗加上赫赛汀后，死亡率减少到了22%。
　　
　　在赫赛汀/曲妥珠单抗(Trastuzumab)问世后，科学家们也开始理解HER2在癌症中扮演的角色，并继续探索开发出了一系列以HER2为靶点的具有不同作用机制的靶向药物，包括罗氏（Roche）的Perjeta（pertuzumab，帕妥珠单抗）和Kadcyla（ado-trastuzumab emtansine），葛兰素史克（GSK）的Tykerb (lapatinib，拉帕替尼)，Puma Biotechnology的Nerlynx（neratinib，来那替尼），以及恒瑞医药的艾瑞妮（马来酸吡咯替尼片）。
　　
　　在乳腺癌乃至癌症的治疗史上，赫赛汀/曲妥珠单抗(Trastuzumab)的问世都具有划时代意义——它不仅是人类历史上第一个靶向致癌蛋白的单克隆抗体药物，也是第一个用于实体瘤治疗的分子靶向药物，开启了科学家探索癌症分子靶向药的大门。作为首个靶向致癌蛋白的单克隆抗体药物，赫赛汀/曲妥珠单抗(Trastuzumab)自上市以来，已经惠及230万名乳腺癌患者，它已成为女性乳腺癌患者的“救命药”，这也是赫赛汀发明团队荣获2019年拉斯克临床医学研究奖的原因。在此，我们向把这个发现转变为创新疗法的科学家们，以及勇敢参加临床试验的患者们致敬！
　　
　　不过，科学家们并没有停止对乳腺癌疾病的探索。作为全球癌症的主要负担之一，人类对乳腺癌的攻坚战远未结束。更多新型候选药物也正在研发之中，以期有朝一日获批上市，造福患者。在此，我们也向这些与乳腺癌抗战的勇士和战士们致敬。正是这些研发人员们的坚守，以及患者及其家庭的信任，才让诸多乳腺癌疗法成为可能。
　　
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