靶向药物达拉菲尼(Dabrafenib)国内即将获批的BRAF/MEK抑制剂，根据中国新药研发监测数据库（CPM）显示，1月8日国家食品药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理了诺华达拉非尼和曲美替尼的上市申请。达拉非尼和曲美替尼均为葛兰素史克GSK研发，现归诺华所有。这是由于2014-2015年GSK与诺华的业务大互换，诺华以145亿美元收购GSK肿瘤业务，而诺华也将把除流感疫苗之外的疫苗业务，以71亿美元加专利使用费的价格转让给GSK。BRAF基因与突变BRAF是一种人类基因，编码一种名为B-Raf的蛋白质。该基因也被称为原癌基因B-Raf和v-Raf鼠肉瘤病毒致癌基因同源物B，而该蛋白质后被更正式地称为丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶BRAF。BRAF蛋白位于有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)/细胞外信号调节激酶 (ERK)途径的入口处，为 RAS的下游效应器。当生长因子与细胞表面受体酪氨酸激酶结合时，活化下游RAS蛋白，RAS蛋白能与RAF结合，并激活RAF蛋白，活化的RAF(MAPK激酶激酶)可以磷酸化并激活MEK (MAPK激酶)，磷酸化的MAPK激酶激活ERK，活化后的ERK从胞质进入细胞核 ，磷酸化和活化核内的效应分子，最终启动与细胞增殖有关的靶基因转录，促进肿瘤细胞增殖、浸润和转移。

　　

　　BRAF基因的常见突变位于BRAF蛋白的第11和第15外显子，约10%突变位于11外显子、如G463-G468等点突变，约90%突变位于15外显子、导致第600位的缬氨酸（V）被谷氨酸（E）替代即V600E，另外还有不常见的15外显子基因突变点位包括V600K（第600位的赖氨酸代替缬氨酸）和V600G/R（第600位甘氨酸/精氨酸代替缬氨酸）。BRAF基因突变在黑色素瘤中的比例占70-80%左右，其中V600E突变常见于年轻患者，V600K则于老年患者多见。BRAF基因突变在NSCLC（非小细胞肺癌）的比例占2-4%，其中一半为BRAF-V600E突变。
　　
　　达拉菲尼与曲美替尼：2013年5月29日，美国FDA批准曲美替尼单药治疗BRAF V600E或V600K突变阳性无法切除或转移性黑色素瘤。2014年1月10日，美国FDA批准曲美替尼联合达拉非尼治疗BRAF V600E或V600K突变阳性无法切除或转移性黑色素瘤。2018年4月30日，美国FDA批准曲美替尼联合达拉非尼辅助治疗BRAF V600E或V600K突变阳性黑色素瘤。达拉菲尼是一种突变BRAF激酶抑制剂，对BRAF-V600E、BRAF-V600K和BRAF-V600D的IC50数据分别是0.65nM、0.5nM和1.84nM（编者注：可以简单的理解为，IC50数据越小，有效率越高）。达拉菲尼同样抑制野生型BRAF和CRAF激酶，IC50值分别是3.2nM和5.0nM。此外，还可抑制SIK1、NEK11和LIMK1，但是IC50值高、效果差一些。曲美替尼是MEK1（有丝分裂原激活的细胞外信号调节激酶）和MEK2的唯一抑制剂。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶（ERK）途径的上游调节剂，抑制MEK1和MEK2可以抑制MAPK途径的下游信号传导。抑制下游信号传导可以减少ERK驱动的基因表达和细胞增殖，侵袭和存活其促进细胞增殖。达拉菲尼和曲美替尼联合可以阻断BRAF-V600E和BRAF-V600K突变阳性的信号传导通路，从而抑制癌细胞的生长和分裂。
　　
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