奥贝胆酸：首获批准治疗NASH，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是最常见的肝脏疾病，约占全球人口的四分之一。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是NAFLD的进行性形式，其特征是肝脏炎症伴球囊变性，预示着肝纤维化和肝硬化，某些NASH的患者即使没有肝硬化也会发展成肝细胞癌。

　　

　　目前针对脂肪肝疾病的标准干预方法主要是减肥和运动的生活方式改变。尽管体重降低8-10％不仅可以逆转脂肪变性，还可以逆转纤维化，但大多数患者并不能达到这种程度的减肥，达到了维持更难。目前也尚无药物可用于NASH的治疗，在2018年临床试验中有超过300种药物正在开发，NASH批准药物的市场价值估计为20亿美元，到2025年每年将达到350亿，市场的想象空间也使这一领域的火爆也不足为奇。患有中晚期肝纤维化的患者的总体和疾病特异性死亡风险最高。因此此人群为目前的三期试验中药物研究的主要目标人群，监管机构已接受组织学特征作为肝脏相关结果的替代指标，以加快或有条件地批准。
　　
　　在柳叶刀杂志12月5号发表的一项奥贝胆酸三期研究中（Published:December 05, 2019DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32963-0），其主要终点为至少一个阶段无纤维化恶化或纤维化改善，且无NASH恶化。在奥贝胆酸25 mg组的308名患者中有71名（23％）达到了纤维化改善，而在安慰剂组的311名患者中有37名（12％）达到（p = 0·0002）。这项研究正在进行中，预计患者将至少随访4年，以评估治疗的长期临床获益。
　　
　　这项研究是开发用于治疗NASH的药物的关键一步，并且很可能是第一个获得监管部门批准的药物。尽管这项研究取得了令人鼓舞的结果，并且是NASH中第一个显示出治疗效果的三期试验，但仍然存在一些问题。
　　
　　共同主要研究终点未达到，NASH resolution endpoint（安慰剂组8%（25名患者, 奥贝胆酸10 mg 组11%[p=0·18], 25mg组12% [p=0·13]），在研究期间接受奥贝胆酸的患者比接受安慰剂的患者更可能使用他汀类药物，因此奥贝胆酸对纤维化的减少是否至少部分归因于他汀类药物的作用？虽然文章作者指出未观察到他汀类药物引起的纤维化反应的明确模式。奥贝胆酸的安全性和代谢后果也令人担忧。奥贝胆酸有多种副作用，包括瘙痒和高密度脂蛋白胆固醇水平升高。目前被批准的原发性胆管性胆管炎用奥贝胆酸治疗的19例患者的死亡也引起了对上市后安全性的担忧，虽然死亡可能归因于剂量不当（FDA增加了黑框警告）。奥贝胆酸对脂质分布的影响特别重要，因为NAFLD患者的心血管疾病风险显着增加，而心血管疾病是该人群的主要死亡原因。最近的一项模型研究表明，活检患者的LDL胆固醇水平适度增加经过验证的NAFLD将导致约7.8％的无心血管疾病史的患者罹患心血管疾病的风险恶化，这可能会削弱改善肝纤维化的有益作用。
　　
　　在这项研究中，LDL胆固醇比基线水平增加了约20％，这与其他研究相似。但是LDL胆固醇的升高被认为是短暂的并可以被他汀类药物控制，在第6个月胆固醇恢复基线水平，并维持到第18个月。因此只需根据需要监测和管理LDL胆固醇。另外奥贝胆酸与降脂剂联合的研究正在进行中。
　　
　　奥贝胆酸如果获得批准，须在真实世界的人群中评估安全性和疗效，尤其是在耐受性和心血管风险方面。
　　
　　关于奥贝胆酸，奥贝胆酸（ObeticholicAcid，商品名Ocaliva）是美国Intercept Pharmaceuticals研发的新一代原发性胆汁性肝硬化（PBC）治疗药物，奥贝胆酸属法尼醇X受体激动剂，通过活化法尼醇X受体，间接抑制细胞色素7A1（CYP7A1）的基因表达。2016年5月27日获美国FDA批准上市，2016年12月12日获欧盟批准上市，是近20年来首个获批治疗PBC的药物。由于PBC是一种罕见病，奥贝胆酸在2010年得到了欧洲药品管理局的孤儿药委员会（COMP）的孤儿药资格认定。作为激励措施，孤儿药可以获得十年的市场独家经营权。奥贝胆酸是最先由Perugia大学研究发现化合物，后来授权给Intercept Pharmaceuticals。Intercept Pharmaceuticals又将中国和日本的开发权授权给日本住友株式会社(SumitomoDainippon Pharma)。
　　
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