赛瑞替尼——ALK阳性NSCLC的优选推荐，二代ALK抑制剂赛瑞替尼为ALK阳性晚期NSCLC带来了长期生存获益，使肺癌有望实现慢性病化。目前国内外已有多种上市的ALK抑制剂，临床医生应对疾病进展该如何选择呢？特邀黑龙江农垦总局总医院高峰教授就ALK阳性晚期NSCLC全程管理中的重点问题为读者做一一解答。

　　

　　ALK阳性NSCLC患者的总生存获得显着延长，目前已经超过5年。真实世界数据中更是超过8年，您认为获得长期生存有哪些关键因素？
　　
　　高峰教授：主要有以下三个至关重要的因素：1.合理排兵布阵：目前国内外获批上市的ALK抑制剂已有5种，另有尚在进行临床研究的ALK抑制剂新药，合理的排兵布阵可及的药物是延长ALK阳性晚期NSCLC生存的关键。克唑替尼作为最先出现的一代ALK抑制剂，已进入医保获批一线治疗，一线克唑替尼进展后又该如何选择后线治疗呢？目前来看，已进入医保的二代ALK抑制剂赛瑞替尼会是一个合理的选择，至于能否将赛瑞替尼运用到一线治疗中，目前已有ASCEND研究证实了其在一线中的疗效，在临床中我们还需进一步尝试。
　　
　　2. 合理剂量，减少副作用：ASCEND-8研究显示，在未经治疗或接受大于一线系统治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中，赛瑞替尼450 mg随餐服用与750 mg空腹服用相比，胃肠道不良事件频率和严重程度均明显降低，且疗效还有增加的趋势。2018年ESMO会议的数据显示，经第三方评估随访时间已超过25个月，450 mg组的缓解持续时间（DOR）尚未达到，中位PFS 亦未达到。这一研究结果显示出赛瑞替尼在合理剂量（450mg随餐）下的良好疗效和生存获益。
　　
　　3.药物可及性及药物经济学：药物可及性和药物经济学是在临床工作中必须面对的现实问题，主要和国家政治环境、医保政策等相关，赛瑞替尼作为唯一进入医保后仍保留慈善政策的二代ALK抑制剂，大大减轻了患者家属的经济负担，使得靶向治疗能落实到基层，惠及更多的患者，带来长期生存的可能。综上所述，对于ALK阳性晚期NSCLC，一线治疗耐药进展后早期应用二代ALK抑制剂赛瑞替尼能为患者带来生存获益，在保证疗效、副作用可耐受的同时也具有药物经济学优势。
　　
　　克唑替尼进展后，您觉得是否有必要再次进行NGS测序？
　　
　　高峰教授：以EGFR阳性靶向治疗耐药为例，通过二次活检揭示的耐药机制包括病理类型转换，例如腺癌转变为小细胞肺癌，以及基因层面的变化。针对ALK阳性NSCLC, 一代ALK抑制剂克唑替尼的耐药机制主要为ALK激酶区突变、ALK融合基因拷贝数增加以及其他旁路激活等，这些耐药后基因变化是研发新一代ALK抑制剂的重要依据，目前的二代、三代ALK抑制剂也均各有特点。
　　
　　克唑替尼耐药进展后进行NGS检测的优势在于可有效逆转或延缓耐药，通过NGS检测获得耐药机制，从而寻求有针对性的靶向药物。例如，二代ALK抑制剂赛瑞替尼对大部分看门基因突变导致的耐药有疗效，如ALK L1196M。其次，赛瑞替尼对ALK靶点亲和力强，其IC50较克唑替尼低20倍,较阿来替尼低12倍。最后，赛瑞替尼可穿透血脑屏障，对脑转移有效。驱动基因阳性NSCLC经靶向治疗后已迈入慢病时代，但有约30%-50%的患者在病程中可能出现脑转移，因此，应选择能有效控制脑转移的药物。
　　
　　NGS检测建议行全方位的病理活检，例如经皮活检、经支气管镜活检、超声支气管镜EBUS活检和内科胸腔镜活检等。总之，在克唑替尼耐药进展后，建议临床医生通过活检NGS检测寻找耐药证据，重新评估病情后采用精准的治疗。
　　
　　赛瑞替尼剂量调整后，展现出了对全人群的明显临床疗效。同时，在基线有脑转移的人群中也看到了更高的ORR，您对450mg随餐剂量下的赛瑞替尼在ALK脑转移患者中的疗效如何评价？
　　
　　高峰教授：ALK阳性NSCLC脑转移发生概率高，随着生存时间的延长，发生脑转移的概率增加。在晚期ALK阳性NSCLC患者中，25%患者在治疗前存在脑转移。患者常出现多发性脑转移，约50％的脑转移患者诊断时存在的转移灶数量≥4个。克唑替尼治疗12个月后，约40%的患者会出现脑转移。
　　
　　脑转移患者预后差，晚期ALK阳性NSCLC脑转移患者中，有神经症状的患者中位OS仅4个月, 无神经症状的患者中位OS为7.5个月。有关脑转移的治疗，对于3个以内的寡转移来说，伽玛刀或者SRS立体定向放疗可控制，但是，多发脑转移采用放疗等局部治疗手段的疗效较差，因此，药物治疗是更好的方式。二代ALK抑制剂赛瑞替尼可有效延长脑转移患者的生存时间，赛瑞替尼对血脑屏障的穿透率是其他ALK抑制剂的数倍，IC50较克唑替尼低20倍，较阿来替尼低12倍。
　　
　　在ASCEND-4临床试验中，赛瑞替尼750mg一线对比化疗，PFS显着提高（16.6个月vs.8.1个月）。在有可测量脑转移患者中，赛瑞替尼组总体颅内反应率明显高于化疗组（57% vs.22%）。最新的ASCEND-7研究是唯一观察有症状进展期脑转移/脑膜转移的临床试验，研究结果也显示出赛瑞替尼对脑转移病灶的良好疗效。ASCEND-8研究更进一步提示赛瑞替尼调整剂量450mg较750mg副作用减轻，疗效有增加趋势。脑膜转移一直是临床中棘手的问题，放疗、化疗效果不佳，而赛瑞替尼对脑膜转移也有疗效。
　　
　　因此，赛瑞替尼对于中枢神经系统转移的ALK阳性NSCLC具有明显的疗效优势。
　　
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