赛瑞替尼挑战ALK+NSCLC有症状脑转移/脑膜转移高危患者，在2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，备受瞩目的ASCEND-7研究一经公布就引起了热议。ASCEND-7研究是首个在ALK+非小细胞肺癌（NSCLC）有症状或进展期脑转移患者中评估赛瑞替尼750 mg/d空腹口服给药的疗效和安全性研究，对于脑膜转移患者也展现出可喜的疗效。

　　

　　为了进一步探索ASCEND-7研究对于ALK+NSCLC脑转移/脑膜转移临床实践的指导意义，有幸邀请到了广东省人民医院的吴一龙教授，为我们深入探讨ASCEND7研究的新亮点。
　　
　　对于NSCLC患者来说，一旦出现脑转移或脑膜转移将意味着什么？
　　
　　吴一龙教授：众所周知，在NSCLC整个疾病过程中，脑转移是一个非常重要的问题。据悉，约50%的NSCLC患者在治疗过程中会出现脑转移，而在脑转移中更为凶险的是脑膜转移。由于脑部是人体特殊的保护部位，存在血脑屏障导致许多药物无法进入，因此一般出现脑转移，尤其是脑膜转移的NSCLC患者，其生存期非常短暂，平均仅为4~6个月。
　　
　　目前，咱们临床上对于出现脑转移或是脑膜转移NSCLC患者的主要治疗策略和难点是什么？
　　
　　吴一龙教授：脑转移或脑膜转移是NSCLC治疗的重点与难点，近些年的研究进展备受关注，进行了许多针对性的临床试验。目前针对脑转移或脑膜转移的NSCLC治疗，首先是进行疾病分类，从而制定治疗方案。一般分为2类：一类有驱动基因突变的人群，首选靶向治疗。对于有驱动基因突变，从来未用过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的患者，首选的药物是相应的TKI，如EGFR-TKI、ALK-TKI、ROS1-TKI等，这一点明显不同于 2018年以前的治疗策略。2018年以前，对于脑转移，尤其是有症状的脑转移，一般首选全脑放疗，而今天TKI的地位明显前移。另一类是没有驱动基因突变的人群，主要选用传统治疗方法，如全脑放疗和化疗。近年来，随着免疫治疗的不断火热，我们可以在一些回顾性研究中看到免疫治疗如PD-1/PD-L1对于脑转移也有疗效，与传统化疗相比也仍然有效。因此，免疫治疗或在未来脑转移或是脑膜转移的NSCLC治疗中扮演重要角色。
　　
　　每一项临床试验之中，都有特定的入组标准与入组人群，对于脑转移人群，往往只允许无症状或稳定期脑转移患者入组。在刚刚结束的ESMO年会上，Ⅱ期开放标签的多中心ASCEND-7研究结果公布，引起广泛关注，ASCEND-7研究在设计上和研究结果有怎样的亮点？
　　
　　吴一龙教授：脑转移和脑膜转移的临床试验近几年受到高度关注，最先开始这方面研究的还是我们中国BRAIN(CTONG 1201)研究，尽管其针对的是EGFR突变患者，但是我们探索了一套评价脑转移的方法。在刚刚结束的ESMO年会上，ASCEND-7临床试验公布了研究结果，这一II期临床研究针对的是脑转移、甚至脑膜转移的ALK阳性患者，设计上主要有三大特点：特点一：研究根据脑放疗和ALK抑制剂治疗不同情况分组。ALK阳性患者进行ALK抑制剂的治疗非常重要，在临床上针对伴有脑转移的患者有两种治疗措施：分别为脑放疗和ALK抑制剂治疗，根据这两种治疗方式，形成多种组合，每组情况不一。
　　
　　ASCEND-7临床研究便依据此，将患者分为5个亚组：既往接受过脑放疗和ALK抑制剂治疗；未接受过脑放疗及ALK抑制剂治疗；接受过脑放疗，未接受过ALK抑制剂治疗；未接受过脑放疗，但接受过ALK抑制剂治疗；单独的脑膜转移。
　　
　　这种设计实际上是一种伞状设计的衍生，即根据患者不同情况入组，然后观察疗效。特点二：单独列出脑膜转移组。基于血脑屏障的巨大阻碍，鲜有靶向药物对于脑膜转移患者有可观疗效。ASCEND-7研究单独设立脑膜转移亚组，可见赛瑞替尼敢于挑战当前治疗难题，努力寻求突破口。特点三：纳入了有症状的脑转移患者。这一入组人群改变了过去临床研究只纳入无症状脑转移患者的状况。从这一点也看出ASCEND-7研究设计的突破，探索了ALK抑制剂赛瑞替尼对有症状脑转移及脑膜转移的疗效。
　　
　　ASCEND-7在结果上有如下特点：特点一：赛瑞替尼在脑转移患者中疗效卓越。总体而言，赛瑞替尼的有效率可达到30%~60%。在整体人群中，对于未接受过ALK抑制剂治疗的两个亚组，接受过脑放疗和未接受过脑放疗组的总体客观缓解率（ORR）较高，分别达到了50%和59.1%。四组脑转移患者总体疾病控制率（DCR）都有不错结果，但未接受过脑放疗，且接受过ALK治疗组疗效更为显着，赛瑞替尼750mg/d空腹给药治疗后，患者的DCR高达82.5%（95%CI 67.2~92.7）。
　　
　　特点二：赛瑞替尼在脑膜转移患者中疗效超预期。ASCEND-7研究脑膜转移组中共入组了接近20例患者，疗效有效率达到了20%左右。对脑膜转移能够达到20%的疗效，是一个非常好的结果。未来对于一开始伴有或在治疗过程出现脑膜转移的患者，或可考虑将赛瑞替尼作为治疗首选。
　　
　　由于ASCEND-7研究设计较早，研究仍然使用了750mg空腹服用的用药方案，造成研究中剂量中断的比例较高，而药物的停药率以及中断治疗的发生率较高，可能会影响整体的疗效结果。450mg随餐给药已经在后续的ASCEND-8研究中证明能够为患者带来疗效的获益和安全保障，赛瑞替尼剂量优化后，是否可能会给脑转移患者带来更好获益呢？
　　
　　吴一龙教授：针对脑转移的用药剂量，在学术界一直备受争议。既往许多研究显示，针对颅外疾病一般使用常规剂量，但针对颅内疾病，是否应使用较高剂量一直存在争议。曾经有研究表示，第三代EGFR-TKI奥希替尼，针对颅内转移采用160mg的加倍剂量，虽然在短期内有观察到一定疗效，但长期疗效并不明显，而且其毒副作用会增加。因此，目前越来越多靶向药物并不主张在针对脑转移时使用特别剂量。
　　
　　ASCEND-7研究，由于进行研究设计的时间较早，采用的还是750mg/d空腹服用，但证据表明此剂量由于胃肠道不良反应导致的停药率较高而影响整体疗效结果。随后ASCEND-8研究进一步探索剂量方案，结果显示赛瑞替尼450mg/d随餐服用与750mg/d空腹服用的疗效相当，且毒副作用更小，患者可耐受性更好，生活质量更高。因此，就个人角度而言，使用赛瑞替尼450mg/d随餐作为起始用药方案，或许会基于患者更好的耐受性及依从性，从而带来更多获益。
　　
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