转移性黑色素瘤是最严重且威胁生命的皮肤癌，生存率低。有多种基因突变可以导致转移性黑色素瘤，其中，黑色素瘤最常见的基因突变是BRAF，全球每年新诊断患者中，约一半有BRAF突变。

　　2018年6月，美国FDA批准康奈非尼联合比美替尼治疗BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

　　BRAF基因的常见突变位于BRAF蛋白的第11和第15外显子，约10%突变位于11外显子、如G463-G468等点突变；约90%突变位于15外显子、导致第600位的缬氨酸（V）被谷氨酸（E）替代即V600E，另外还有不常见的15外显子基因突变点位包括V600K（第600位的赖氨酸代替缬氨酸）和V600G/R（第600位甘氨酸/精氨酸代替缬氨酸）。BRAF基因突变在黑色素瘤中的比例占70-80%左右，其中V600E突变常见于年轻患者，V600K则于老年患者多见。临床试验证明，贝美替尼（比美替尼）联合恩考芬尼可以延缓疾病进展，改善总体生存率，并且具有良好的耐受性。

　　贝美替尼（比美替尼）是一种有丝分裂原激活的细胞外信号调节激酶1（MEK1）和MEK2活性的可逆抑制剂。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶（ERK）途

径的上游调节剂。在体外，贝美替尼（比美替尼）在无细胞试验中抑制了ERK的磷化，并抑制了BRAF突变性黑色素瘤细胞。贝美替尼（比美替尼）和恩考替尼可以靶向于RAS，RAF，MEK，ERK途径中的两个不同的激酶。与单独使用任何一种药物相比，联合给药在体外对BRAF突变阳性细胞具有更高的抗增值活性。在小鼠中，对BRAF V600E突变黑素瘤同样产生了更大的抗肿瘤活性。

　　康奈非尼联合比美替尼治疗黑色素瘤患者安全性有效性在一项随机、主动对照、开放标签、多中心试验(COLUMBUS；NCT01909453)中进行了评估。

　　入组患者均有BRAF V600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤。所有患者随机分组，分别接受康奈非尼（每次450mg，每日一次）联合比美替尼（每次45 mg，每日两次）治疗或维罗非尼（每次960 mg，每日两次）单药治疗。

　　本次试验主要疗效评价指标为无进展生存期(PFS)，其他疗效指标包括总生存期(OS)、客观反应率(ORR)和反应持续时间(DOR)。

　　383名入组患者的人群特征为：中位年龄56岁；59%为男性；91%为白人；72%的患者基线ECOG评分为0；95%的患者有转移性疾病；65%为IVM1c期黑色素瘤；4%的患者先前接受过CTLA-4、PD-1或PD-L1抗体治疗；28%的患者基线时血清乳酸脱氢酶(LDH)升高；45%的患者基线时肿瘤累及3个器官；3%的患者有脑转移；经集中检测，BRAF V600E突变的患者占88%，BRAF V600K突变的患者占11%，两者都有的患者<1%。

　　试验结果表明，两组患者（康奈非尼+比美替尼 VS 维罗非尼）的中位PFS为14.9个月 VS 7.3个月，中位OS为33.6个月 VS 16.9个月，ORR为63% VS 40%，CR为8% VS 6%，PR为55% VS 35%，中位DOR为16.6个月 VS 12.3个月。

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