2020年5月20日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准PARP抑制剂——奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)用于治疗同源重组修复（HRR）基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。至此，奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)成为唯一在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌四大癌种同时获得FDA批准的PARP抑制剂。

　　本次FDA批准奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)在前列腺癌的适应证是基于国际多中心III期试验PROfound研究的优异表现，该研究全文于今年4月发表在《新英格兰医学杂志》上。PROfound研究旨在对比奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)单药疗法与医生选择的新型内分泌治疗（阿比特龙或恩扎卢胺），在既往已接受新型内分泌治疗药物后出现病情进展，且携带同源重组修复（HRR）通路相关基因突变的mCRPC患者中的疗效和安全性。

　　研究使用NGS（二代测序）检测前瞻性地筛选在15个HRR基因（BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L）中携带至少1个基因改变的患者。研究在4047例提供肿瘤样本的患者中，成功检测了2792例患者（69%）并报道其生物标志物状态。该人群中肿瘤组织检测到的HRR改变频率达27.9%。

　　PROfound研究共387例患者随机入组，按照基因改变情况分为两个队列，其中队列A（245例）为BRCA1/2、ATM改变患者，队列B（142例）为其他HRR相关基因改变患者。每个队列的患者都随机分为2组，试验组接受奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)（300mg bid）治疗，对照组接受由医生选择的阿比特龙或恩扎卢胺治疗。研究以组织检测结果为标准判定HRR突变状态，同时获得患者血液标本，进行检测胚系突变检测和ctDNA检测，以进行回顾性分析。

　　两组的患者均接受研究治疗直至独立盲审（Blinded independent central review，BICR） 评估的客观影像学进展为止，在BICR评估的进展后，对照组的患者可以选择改用奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)。

　　PROfound研究已经在2019年8月达到了主要终点[队列A的影像学无进展生存（rPFS）]，并在所有HRR突变患者中均达到了rPFS的次要终点。研究结果在2020年4月公布，在队列A中，奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)较恩扎卢胺/阿比特龙显著延长了患者总生存（OS），达到OS的次要终点。

　　研究结果显示，队列A中，相比阿比特龙/恩扎卢胺，奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)显著降低影像学进展和死亡风险达66%，试验组和对照组的中位rPFS分别为7.4个月 vs 3.6个月（HR=0.34；95%CI 0.25-0.47；p<0.0001）； 总人群（队列A+B）中，奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)显著降低影像学进展和死亡风险达51%，试验组和对照组的BICR评估rPFS分别为5.8 个月 vs 3.5 个月（HR=0.49；95%CI 0.38-0.63；p<0.0001）；

　　OS中期分析显示，尽管超过80%的对照组患者发生进展后接受奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)治疗，但奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)OS仍有获益：队列A中位OS为18.5个月 vs 15.1个月（HR=0.64；95%CI 0.43-0.97；p=0.02）；总人群中位OS为17.51个月 vs 14.26个月（HR=0.67；95%CI 0.49-0.93；nominal p=0.0063）。

　　分层分析中，rPFS结果显示，在先前使用过紫杉烷类化疗的患者中，队列A中位rPFS为 奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)7.4个月 vs pcNHA（医生选择的新型内分泌药物） 1.9 个月，HR=0.28（0.19-0.41），队列A+B中位rPFS为 奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)5.8个月 vs pcNHA 2.6个月，HR=0.39（0.29-0.53）。

　　在先前未使用过紫杉烷类化疗的患者中，队列A中位rPFS为：奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)7.4个月 vs pcNHA 4.1 个月，HR=0.55（0.32-0.97）；队列A+B中位rPFS为：奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)5.8个月 vs pcNHA 2.6个月，HR=0.77（0.50-1.22）。

　　分层分析结果证实了对经新型内分泌治疗的HRR基因改变的mCRPC患者，无论患者先前是否接受过紫杉烷类化疗，奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)相比新型内分泌药物均显示rPFS获益。

　　安全性方面，PROfound研究的不良事件特征与已知的安全性特征基本一致，安全性可控。

　　PROfound研究证实，对于经过新型内分泌治疗（无论是否经过化疗）且HRR突变的mCRPC患者，相比医生选择的阿比特龙/恩扎卢胺，奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)能使患者显著获益，且安全性良好。

　　奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)在mCRPC的其他研究也正在进行，包括III期临床研究PROpel，旨在评估奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)联合阿比特龙相比单独使用阿比特龙在一线mCRPC患者中的疗效。未来，奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)将会在前列腺癌的治疗中发挥更加重要的作用。

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