我们知道EGFR基因突变的患者可以使用易瑞沙来进行靶向治疗，但是如果EGFR基因下游的KRAS基因发生了激活突变，就导致了“短路”，也就是下游的KRAS基因可以驱动肿瘤增殖了，上游EGFR再用易瑞沙抑制效果就不好了。但是“魔高一尺，道高一丈”，帕比司他这个药物可以和易瑞沙联合，体外实验和体内实验都证明这两个药物联合可抑制肿瘤生长。

　　机制上是帕比司他抑制了TAZ的转录，两个药物联合会下调TAZ和TAZ下游通路，TAZ这个东西大家可以不一定要完全理解，只需要知道TAZ在癌症进展中起着关键作用，TAZ的上调促进了肺癌的发生，且与非小细胞肺癌患者的生存率低有关系。TAZ和EGFR信号之间有正相关性，如果肺癌患者的EGFR和TAZ信号都上调则预后较差。结论咱们先说到这里，现在来看下研究数据，即机制上是怎么回事。

　　先看体外实验，A549、H441和H460是三种非小细胞肺癌的细胞系，它们的特点是EGFR基因野生型（没有发生突变），但是KRAS基因发生了突变，这三种细胞系，如果使用易瑞沙处理几乎不出现凋亡现象，即易瑞沙对这种癌细胞没有什么作用。而帕比司他可以促进这三种癌细胞凋亡，但是如果将帕比司他和易瑞沙联合使用，则三种KRAS突变的非小细胞肺癌细胞凋亡比例最大，即这两种药物具有协同作用。

　　我们知道靶向药物之所以有作用是因为抑制一些蛋白的活性，或者下调一些基因的表达，即在分子机制上是有其原因的。

　　对于易瑞沙和帕比司他联合处理KRAS突变的肺癌细胞系后，检测一些基因的表达谱发现，一些与EGFR、E2F基因靶标相关基因下调，YAP/TAZ信号通路调控EGFR的配体，在KRAS突变的癌症发生过程具有重要作用，而帕比司他和易瑞沙联合会下调TAZ和EGFR信号通路的基因。

　　鉴于专业性，癌度不对这个文献做过度解读，不过研究者通过一系列试验发现帕比司他和易瑞沙联合使用，抑制了TAZ蛋白的水平。

　　研究者在老鼠里面做了体内试验，对免疫缺陷的老鼠移植人的肺癌细胞系A549，之后这些老鼠就长了肿瘤，分别使用几种药物进行处理，计量为易瑞沙（50mg/kg,每周三次），帕比司他（12.5mg/kg,每周两次），或者两种药物联合使用，共治疗有4周的时间。

　　易瑞沙适度抑制了老鼠的肿瘤生长，但是帕比司他的抑制效果就强多了，如果是帕比司他和易瑞沙联合使用，则老鼠的肿瘤被抑制的更强了切除下的肿瘤表明，大面积的肿瘤细胞是坏死的。

　　也就是说为何TAZ这个信号可以和EGFR干扰到一块去了，不过TAZ似乎是在EGFR基因的上游，这也是为何联合用药抑制的是EGFR野生型（没有发生突变），KRAS突变的非小细胞肺癌细胞，关于这种药物组合是否真正能在KRAS激活突变且EGFR野生型的非小细胞肺癌患者里有效，这个还是未知的。不过有之前的研究倒是表明，这个目前市面上可以拿到的药物，帕比司他可与其他靶向药物组合，达到一定的抑制肿瘤发生的作用。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.

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