NHL是一组具有很强异质性的疾病群，其亚型从惰性到高度侵袭性不等。复发/难治性B细胞NHL患者对常规化疗方案不敏感，大多数患者最终死于该疾病，治疗方法的更新仍是研究探讨的焦点。除了传统的放化疗手段，CAR-T细胞治疗、口服靶向药伊布替尼、抗体偶联药物polatuzumab vedotin-piiq等无疑是血液肿瘤界关注的焦点。 口服BCL-2抑制剂维奈托克已被证明能有效治疗CLL和AML,维奈托克在套细胞淋巴瘤（MCL）中也表现出了抗肿瘤活性。

　　BCL-2过表达是线粒体凋亡调节异常的重要驱动因素。许多B细胞淋巴瘤可检测到BCL-2过表达，这是BCL-2抑制剂维奈克拉对B细胞淋巴瘤有效的主要原因。已有临床I/II期临床试验证实了这一观点。但目前维奈托克适应症为CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的患者，有或没有17p缺失，至少接受过一次治疗。维奈托克应用于淋巴瘤治疗属于超适应症用药。

　　研究方法

　　纳入2016年4月至2019年1月在宾夕法尼亚大学接受维奈托克治疗复发/难治性NHL的34例成年患者进行了回顾性、单中心、超适应症队列研究。纳入标准为患者年龄18岁或以上，经活检确诊为2014版Lugano分类定义的B细胞NHL,接受至少1周的维奈克拉治疗。收集的信息包括人口统计特征、剂量、剂量递增方案、治疗时间、总体缓解率、生存率、停药原因及药物毒性。主要终点为无进展生存期和总生存期。

　　研究结果

　　该研究总共纳入了34例NHL患者。NHL亚型包括高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）/DLBCL（n=13，38%）、MCL（n=10，29%）、转化型的滤泡性淋巴瘤（tFL）（n=5，15%）、Richter’s综合征（RT）（n=2，6%）、结节型MZL（n=2, 6%）、FL（n=1，3%）和移植后淋巴组织增殖性疾病（n=1，3%）。

　　接受维奈克拉治疗的中位年龄为64岁，大多数患者Ann Arbor分期为IV期（n=31，91%），ECOG状态评分0-1占56%（n=19）。侵袭性淋巴瘤（HGBL/DLBCL、tFL、RT,n=20）特点包括MYC重排（n=12，60%）、BCL2重排（n=8，40%）、双重打击型淋巴瘤（n=9，45%）、BCL2 IHC阳性（n=5，25%）、非生发中心型（n=5，25%）。MCL患者亚组分析中，10例（60%）中有6例为囊胚样变亚型。3例（9%）患者存在p53突变，但大多数患者未检测p53突变（n=27，79%）。

　　从原来治疗方案到接受维奈托克治疗的中位间隔时间为1个月（0.5-9）。中位剂量为400mg（100-1200），57%的患者达到目标剂量。10例患者（29%）治疗过程中需减少维奈托克的剂量，10例患者（29%）在治疗过程被迫中断维奈托克治疗，停用维奈托克的中位时间为13天（7-46），造成药物中断和剂量减少的最常见原因是中性粒细胞减少和血小板减少。

　　在生存预后方面，总体缓解率（ORR）为26%（n=9；n= 1CR），35%（n=12）病情稳定。中位PFS为2个月，中位OS为4.5个月，见图1.停用维奈托克最常见原因是疾病进展（n=21，62%），其次是毒副反应（n=4，12%）。从组织病理学方面分析，侵袭性B细胞淋巴瘤（HGBL/DLBCL、RT、PTLD、tFL）的中位PFS为2个月，OS为3个月。然而，MCL患者的中位PFS和OS均为6个月。惰性NHL（MZL、FL）中位PFS为2个月，OS为5个月。

　　该研究中有5例随后接受CAR-T细胞治疗，其中4例患者在维奈克拉治疗后顺利纳入CAR-T细胞治疗，1例纳入失败。在接受CAR-T细胞治疗的4例患者中，2例接受了维奈托克单药维持治疗，2例在接受CAR-T细胞治疗之前接受了REPOCH治疗。接受维奈托克和CAR-T细胞治疗的患者中位缓解时间为2个月（1-6）。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.

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