SHANK3基因编码谷氨酸能突触的突触后致密物中的主支架蛋白。SHANK3基因的一个拷贝的缺失或功能缺失突变占孤独症和智力障碍病例的0.5%-2.0%。与孤独症相关的人类遗传学研究指出，富集的突变位于SHANK3基因的C端区域（外显子21），该区域包含肌动蛋白和mGluR的结合位点，在突触靶向和SHANK3复合体的装配中起关键作用。

　　雄性SHANK3基因杂合型小鼠（SHANK3基因C端缺失）表现出明显的社交障碍和刻板行为，这些行为问题可归因于前额皮层锥体神经元中N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors, NMDAR）功能缺失和因肌动蛋白异常调节所导致的突触传递受阻。

　　组蛋白脱乙酰酶蛋白家族（histone deacetylase (HDAC) family proteins, HDACs）使组蛋白更紧密地包裹DNA,通常通过浓缩染色质结构导致基因表达沉默。HDACs在认知过程中发挥重要作用，组蛋白乙酰化的改变和转录功能障碍与精神障碍有关。但是，HDAC靶向药物在孤独症模型中的功效是未知的。

　　基于此，研究者发现一种高效的Ⅰ类组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂罗米地辛（Romidepsin），用其治疗SHANK3缺陷小鼠3天，能有效改善小鼠社交障碍，效果长达21天。同时，研究者对该药物的作用机制进行了研究。罗米地辛目前是美国FDA批准的一种用于治疗癌症药物。

　　研究方法

　　研究采用两种动物模型：

　　1、SHANK3基因C端（外显子21）缺失小鼠（Shank3+/ΔC）：杂合型雄性小鼠（因该基因型雌性小鼠不表现出孤独症样社交障碍，故不纳入研究）

　　2、SHANK3基因N端（外显子4-9）缺失小鼠（Shank3e4-9）：纯合型基因突变小鼠（雄性和雌性小鼠均表型出典型孤独症样社交障碍，均纳入研究）

　　两种动物模型均随机分为两组，一组给予罗米地辛，一组给予等量生理盐水。研究者单盲。

　　3、两种SHANK3基因缺陷小鼠所得结果相似。

　　研究结果

　　1、罗米地辛改善小鼠社交障碍

　　低剂量罗米地辛（0.25mg/kg, 0.75mg/m2）治疗SHANK3基因缺陷小鼠3天，每日一次。

　　短时间低剂量（3天）罗米地辛治疗SHANK3基因缺陷小鼠，可以长时间持续缓解小鼠的社交障碍，且这种作用是独特的。目前用于治疗精神疾病的药物，如氟西汀、氯氮平、丙戊酸、利培酮和阿立哌唑，均不能持久改善SHANK3基因缺陷小鼠模型的社交障碍。

　　研究同时指出，罗米地辛治疗年轻小鼠（5-6周）的SHANK3基因缺陷小鼠效果明显，但对成年小鼠效果不佳。这也提示罗米地辛最有效的治疗时间是青春期之前，因这一阶段是社交和沟通技巧的关键发展期。

　　行为学测试指出，罗米地辛对SHANK3基因缺陷小鼠的重复刻板行为没有明显改善。

　　2、SHANK3基因缺陷模型中表观遗传畸变的分子机制及罗米地辛的作用机制

　　SHANK3基因缺陷诱导突触处β-连环蛋白的核易位，使得大量的β-连环蛋白进入细胞核并在TCF-LEF组合元件的HDAC2启动子区域处聚集，使得HDAC2转录上调。抑制或者敲低HDAC2、或者敲低β-连环蛋白，都可以改善SHANK3缺陷小鼠的社交障碍。

　　NMDA受体是一种与SHANK3相关的关键的突触蛋白，调控神经发育和认知过程的突触可塑性，与社交缺陷密切相关。SHANK3缺陷的小鼠经罗米地辛治疗后异常组蛋白乙酰化趋于正常，且提高了许多下游靶基因的表达，包括NMDAR亚基和肌动蛋白调节因子，使得前额皮质神经元中突触NMDAR和F-肌动蛋白的功能恢复。

　　研究者同时对罗米地辛治疗后的SHANK3缺陷小鼠前额皮质全基因组表达进行了研究，结果显示，罗米地辛能提高许多基因的表达，这些基因与神经元的信号传导过程密切相关，这也可能是罗米地辛对SHANK3缺陷小鼠行为改善的原因之一。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.

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