前列腺癌是男性中第二大常见癌症，而转移去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）又是一种预后效果差，异质性疾病。尽管对于mCRPC的男性可用的治疗方法有所增加，但五年生存率仍然很低。不仅生存率低，还会有患者发生基因突变，HRR基因突变常发生在约20%—30%的mCRPC患者中。

　　HRR基因

　　HRR（Homologous Recombination Repair），即同源重组修复，HRR在通过修复受损DNA来维持细胞的遗传稳定性和抑制肿瘤生长中发挥重要的作用。现国际，国内对于HRR的定义还不明确，常见的15个HRR基因包括BRCA1，BRCA2，ATM,BARD1，BRIP1，CDK12，CHEK1，CHEK2，FANCL,PALB2，PPP2R2A,RAD51B,RAD51C,RAD51D,RAD54L.

　　奥拉帕尼/奥拉帕利(LYNPARZA)获批新适应症

　　2020年5月20日，美国阿斯利康官网发表了一篇名为《Lynparza approved in the US for HRR gene-mutated metastatic castration-resistant prostate cancer》的文章，宣布由美国FDA批准，PARP抑制剂奥拉帕尼获批新的适应症，用于治疗接受恩杂鲁胺、阿比特龙治疗后疾病进展的，携带有害或疑似有害生殖系或体细胞同源重组修复（HRR）基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。值得一提的是，这是首款获批用于治疗泛HRR基因突变mCRPC患者的PARP抑制剂。

　　2019 ASCO大会上，还介绍过奥拉帕尼/奥拉帕利(LYNPARZA)治疗DNA损伤修复突变（DDRm）患者，详情可参考《前列腺癌新疗法——奥拉帕尼（2019 ASCO）》一文。奥拉帕尼是全球第一个上市的PARP抑制剂，现已被获批用于治疗4种不同领域，不同类型的癌症，分别为卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。

　　有行业分析师预测，虽然奥拉帕尼不是第一个被批准用于治疗前列腺癌的PARP抑制剂，但该药具有显著的总生存期（OS）数据，与2020年5月15日获批的Rubraca（鲁卡帕尼）相比更具优势。因此，在前列腺癌治疗方面，奥拉帕尼预计成为最畅销的PARP抑制剂。

　　此次获批是基于PROfound的一项III期临床试验，PROfound是一项前瞻性、多中心、随机、开放标签的3期临床试验，共招募患者387名同源重组修复（HRRm）基因发生突变的转移去势抵抗性前列腺癌患者，所有患者先前接受过恩杂鲁胺或阿比特龙治疗，并出现疾病进展。

　　将所有患者按照2:1比例分配至队列A,队列B中。队列A中BRCA1，BRCA2或ATM基因突变的患者；队列B中涉及HR途径突变的患者。

　　队列A为（162名接受奥拉帕尼，83名接受恩杂鲁胺或阿比特龙+泼尼松）；

　　队列B为（94名接受奥拉帕尼/奥拉帕利(LYNPARZA)，48名接受恩杂鲁胺或阿比特龙+泼尼松）。治疗直至出现不可接受的毒性，或客观影像学的疾病进展为止。经过独立审查确认基于影像学的进展后，分配到对照组的患者有资格接受奥拉帕尼治疗。

　　患者基线特征：符合条件的患者为确诊为转移性去势抵抗性前列腺癌的男性（≥18岁），其疾病在使用恩杂鲁胺或阿比特龙治疗期间已进展，先前接受过紫杉烷化疗，器官与骨髓未受到伤害。该试验的主要终点是（队列A）携带BRCA1/2或ATM基因突变的影像学无进展生存期（rPFS），次要研究终点包括客观缓解率，总体生存率等。

　　试验结果

　　结果显示，队列A的245名患者中有174例可进行主要终点分析，显示出奥拉帕尼具有统计学上的显著意义和临床意义的改善。奥拉帕尼组 VS  对照组rPFS对比为7.4个月 VS 3.6个月；奥拉帕尼组疾病进展或死亡风险降低66%。

　　队列A中位总生存期对比为18.5个月 VS 15.1个月。

　　该试验还达到了整个HRRm人群rPFS的关键次要终点，奥拉帕尼/奥拉帕利(LYNPARZA)使rPFS的疾病进展或死亡风险降低了51%，还将rPFS中位时间改善到5.8个月 VS 3.5个月。在2020年4月24日，公布的PROfound研究数据还显示，在携带BRCA1/2或ATM基因突变的mCRPCh患者中，与接受恩杂鲁胺或阿比特龙的患者相比，在总生存期方面，奥拉帕尼具有统计学意义和临床意义显著改善，将总生存期提高到了19个月 VS 14.6个月。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.

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