The Lancet Oncology近期发表了Javier Cortés团队的LUX-Breast 3试验结果5.该试验是一项Ⅱ期随机临床试验，在经曲妥珠单抗、拉帕替尼或两者皆用的治疗后脑转移的HER2阳性乳腺癌患者群中，比较阿法替尼单药（单药组）、联用长春瑞滨（两药组）与研究者自选方案（自选组）的疗效。自选组中应用最多的方案是曲妥珠单抗+长春瑞滨（11/43，26%）和拉帕替尼+卡培他滨（19%，8/43）。研究数据的收集仅1年多就完成了，凸显出这方面临床上需求难以满足。

　　研究的主要终点是12周时的患者获益（定义为无CNS或CNS外进展，无肿瘤相关的神经症状恶化）。各组达到终点的情况分别为：自选组18/43（41.9%）；单药组12/40（30.0%）；两药组13/38（34.2%），各两组间无统计学差异。但含阿法替尼组均耐受性较差。

　　尽管研究结果是阴性的，但是该研究是一项设计良好的研究，并为新药开发和临床治疗提供了重要的信息。由于在该领域，目前缺乏获批的药物，因此在设计随机试验时的麻烦是目前并不存在公认的标准治疗方案可作为对照组。在单组研究中，通常会将拉帕替尼的临床试验结果作为参考标准6-8，但是关于拉帕替尼的研究越来越多，使得同期非对照研究的结果变得难以解释。Cortés团队采用了一种务实的方式——允许研究者自行选择有活性的对照方案，从而获得了最可靠的基准值，并因此可以对照评估新药，尤其在放疗后评估新药。

　　值得指出的是，在接受过大量治疗的患者中，单药组和自选组的中位总生存大约为1年。自选组中，6/43（14%）的患者达到了CNS客观缓解，中位缓解持续时间为192天。与其它研究的数据相比，这个结果支持将重复放疗方案变为全身性药物治疗方案。此外，他们强烈反对由于认为脑转移患者期望寿命较短而普遍将其排除于早期临床试验的做法。

　　在HER2治疗的领域中，目前正在研究的药物种类非常多，而这项研究则体现出人们对这些药物在CNS的活性和耐受性方面的差异越来越重视。最初的阿法替尼治疗HER2阳性乳腺癌患者的Ⅱ期试验9就排除了脑转移的患者，最终得到了与拉帕替尼的既往研究数据相比，阿法替尼有相似活性的结果。尽管如此，阿法替尼也已进入了Ⅲ期临床试验（LUX-Breast 1）10，该试验比较在曲妥珠单抗经治的无CNS转移的患者中，曲妥珠单抗+长春瑞滨与阿法替尼+长春瑞滨的疗效。尽管两组中肿瘤缓解和无进展生存的数据相似，但是总生存和安全性方面曲妥珠单抗组较好。鉴于这两项研究的结果，目前在乳腺癌领域中止了对阿法替尼进一步应用的研究。

　　作为反思，在将一种药物用于治疗乳腺癌的临床试验之前，研究者应当首先评估该药在CNS的活性。尽管在阿法替尼的Ⅱ期（10%的患者达到客观缓解）和Ⅲ期（46%的患者达到客观缓解）试验中，都表现出了很好的颅外活性，但是Cortés团队指出阿法替尼在CNS无应答。这项结果同样是对“不能简单的将颅外活性推广为脑内活性”的观点的重要支持。这不单纯的是由于血脑屏障而导致脑内浓度的差异11，同时也因为脑内肿瘤微环境和肿瘤生物学都存在本质上的差异。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.

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