近日，美国食品药品监督管理局（FDA）接受欧狄沃®（纳武利尤单抗）联合伊匹木单抗用于既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌（HCC）患者治疗方案的补充生物制剂许可申请（sBLA），并授予其突破性疗法认定。

　　肝癌是全球第四大癌症致死原因，肝细胞癌（HCC）是最常见的肝癌类型。在美国，肝细胞癌是所有癌症中死亡率增长最快的癌种。尽管FDA已批准若干用于肝细胞癌二线治疗的新药上市，但肝细胞癌通常诊断即晚期且预后较差，对更多新型治疗方案提出了极大的需求。肝细胞癌的主要致病因素是由于乙肝病毒（HBV）或丙肝病毒（HCV）感染，目前，代谢综合征与非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的患病率也正在上升，可能导致肝细胞癌发病率的增加。

　　此次申请是基于CheckMate -040 1/2期临床研究中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗队列的结果，这项研究数据已在2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布。CheckMate -040 (NCT01658878) 是一项正在进行中的1/2期、开放标签、多队列临床研究，旨在评估纳武利尤单抗或者以纳武利尤单抗为基础的联合治疗方案对晚期肝细胞癌患者的疗效，包括伴或不伴慢性病毒性肝炎、既往未接受过索拉非尼治疗以及接受过索拉非尼治疗后不耐受或者病情进展的患者。

　　CheckMate -040研究中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组旨在评估该联合疗法用于晚期肝细胞癌经治患者的安全性与有效性。其主要研究终点包括安全性、耐受性、以及由研究者根据RECIST v1.1评估的客观缓解率。次要研究终点包括疾病控制率、缓解持续时间、总生存期、至缓解时间、至进展时间和无进展生存期。

　　该研究将患者随机分为三组，评估纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合用药的三种不同给药方案：纳武利尤单抗 1 mg/kg联合伊匹木单抗 3 mg/kg治疗，每3周1次，连续用药4个周期后，序贯纳武利尤单抗240 mg, 每2周1次（A组）；纳武利尤单抗 3 mg/kg联合伊匹木单抗1 mg/kg治疗，每3周1次，连续用药4个周期后，序贯纳武利尤单抗240 mg,每2周1次（B组）；纳武利尤单抗 3 mg/kg,每2周1次，联合伊匹木单抗 1 mg/kg,每6周1次（C组）。

　　所有治疗组患者中均观察到获益。A组患者的中位总生存期（OS）最长，达到22.8个月（95% CI: 9.4, N/A），30个月总生存率为44%（95% CI: 29.5, 57）。由BICR 根据 RECIST v1.1评估，纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗的A组，B组和C组的疾病控制率（DCR）分别为54%，43%和49%。在全部队列患者中，5%获得完全缓解，26%获得部分缓解。且无论PD-L1表达水平如何，均观察到客观缓解。

　　纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的治疗方案显示出可接受的安全性，在所有治疗组中，均未观察到因增加伊匹木单抗而出现的新的安全性信号。各治疗组中，A组、B组和C组的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为94%、71%和79%。最常见的3-4级TRAEs包括瘙痒（4%, N/A, N/A）、皮疹（4%, 4%, N/A）、腹泻（4%, 2%, 2%）、谷草转氨酶升高（16%, 8%, 4%）和脂肪酶升高（12%, 6%, 8%）。虽然相比于B组（29%）和C组（31%），A组的3-4级TRAEs发生率最高（53%），但仍属于可控制范围内。队列中有13名患者（8.9%）因不同级别的TRAEs而停药，其中8名患者（5.5%）因3-4 级TRAEs而停药。

　　FDA的突破性疗法旨在加快针对重大疾病的药物开发及审评过程，从而使患者获得及时的治疗。获得FDA突破性疗法认定的在研药物需要有初步临床证据表明其在一个或多个有重要临床意义的终点上展示出超越现有疗法的实质性改善。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.

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